第一作者：Chao-Rui Ma, Guan-Wang Huang, Hui Xu
通訊作者：王飛，黨延峰
通訊作者單位：南開大學(xué)，天津大學(xué)
化學(xué)鍵均裂方式進行芳烴取代是重要的C-H鍵官能團化方法，能夠產(chǎn)生多種多樣的合成應(yīng)用。化學(xué)鍵均裂芳烴取代雖然具有顯著的優(yōu)勢，但是如何控制芳烴取代反應(yīng)的位點選擇性非常困難。
有鑒于此，南開大學(xué)王飛教授、天津大學(xué)黨延峰教授報道一種具有優(yōu)異位點選擇性的芳烴C-H鍵氨基化反應(yīng)方法，這種C-H鍵氨基化反應(yīng)以Fe-NH2·自由基作為催化劑，能夠兼容電子結(jié)構(gòu)各異的芳烴。
與常見的氮中心自由基不同，這種搭載在金屬上的胺自由基能夠與芳烴分子的多種官能團產(chǎn)生吸引相互作用，通過底物螯合實現(xiàn)優(yōu)異的位點選擇性。這個反應(yīng)方法的一個重要優(yōu)勢在于能夠克服極性或立體效應(yīng)對芳烴取代反應(yīng)位點選擇性的控制，從而表現(xiàn)優(yōu)異的位點選擇性。該反應(yīng)方法具有多種多樣的導(dǎo)向官能團，從而能夠以流水線合成的方式生成許多重要的苯胺結(jié)構(gòu)以及藥效化合物，能夠?qū)λ幬锘蛏锘钚苑肿舆M行后期C-H鍵氨基化。
圖1. Fe催化C-H鍵氨基化
反應(yīng)設(shè)計
通過氮中心自由基進行芳烴取代是一種非常重要的C-H鍵氨基化反應(yīng)，這個反應(yīng)具有較好的反應(yīng)性核廣泛的底物兼容。Minisci等發(fā)展了使用羥胺衍生物作為氨基化試劑制備芳胺的方法。基于Minisci等人的工作，人們希望開發(fā)新型C-H鍵氨基化反應(yīng)方法學(xué)。但是目前對于芳烴氨基化反應(yīng)的位點選擇性進行控制非常困難。
作者認為位點選擇性控制難題是因為芳烴與氮中心自由基之間缺乏合適的相互作用，因此作者進一步認為通過氮中心自由基與芳烴之間建立錨定位點能夠改善位點選擇性。受到現(xiàn)有研究中的修飾開殼氮配體的過渡金屬催化劑在C(sp3)-H官能團化反應(yīng)能夠表現(xiàn)優(yōu)異選擇性，作者認為搭載在金屬上的氮自由基有可能在芳烴C-H鍵氨基化反應(yīng)中表現(xiàn)較好的位點選擇性。
圖2. Fe-NH2·催化氨基化反應(yīng)設(shè)計
主要創(chuàng)新點
作者發(fā)展了一種芳烴C-H鍵鄰位選擇性氨基化的方法學(xué)，通過Fe-NH2·自由基作為催化劑，并且以芳烴所具有的官能團作為導(dǎo)向基進行鄰位氨基化。對于電子性質(zhì)或立體效應(yīng)不同的芳烴，都能夠表現(xiàn)非常好的鄰位選擇性。這項方法能夠直接合成許多藥效中間體分子、生物活性分子，而且能夠用于藥物分子的后期C-H氨基化。
優(yōu)化反應(yīng)條件
圖3.優(yōu)化反應(yīng)條件
以2-苯基乙醇作為反應(yīng)物進行反應(yīng)條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)當使用Fe(OAc)2作為催化劑，(4-(三氟甲基)苯甲酰基)羥基三氟甲烷磺酸銨作為氨基化試劑，1,2-二氯乙烷作為溶劑，能夠表現(xiàn)優(yōu)異的位點選擇性（>20:1）和產(chǎn)率。
而且對比實驗結(jié)果顯示，當使用Pd、Cu、Mn、Ni、Co、Zn、Al等金屬進行該催化反應(yīng)，沒有任何產(chǎn)物生成。作者認為這是因為Fe催化劑具有合適的氧化還原能力以及較高的Lewis酸性。
反應(yīng)機理
圖4. 反應(yīng)機理研究
由于這個方法學(xué)表現(xiàn)獨特的位點選擇性，因此暗示該反應(yīng)方法學(xué)具有非常獨特的反應(yīng)機理。作者通過ESR研究該反應(yīng)的自由基中間體，發(fā)現(xiàn)NH2-DMPO中間體，進一步通過MS表征確認生成NH2-DMPO。當在反應(yīng)體系中加入己-3-烯醇，驗證該反應(yīng)的過程是逐步的自由基反應(yīng)。隨后作者通過對芳烴具有的官能團對反應(yīng)的影響，說明該反應(yīng)極有可能是通過Fe-NH2·中間體，而且這種中間體控制反應(yīng)的位點。此外，作者通過理論計算，進一步研究反應(yīng)的機理，并且給出比較可靠的反應(yīng)機理過程。
圖5. 反應(yīng)機理以及DFT計算
反應(yīng)兼容性
圖6.反應(yīng)兼容
首先，對2-苯基乙醇的衍生結(jié)構(gòu)進行考察，發(fā)現(xiàn)芐基位點或芳環(huán)上含有取代基的反應(yīng)物都表現(xiàn)較好的產(chǎn)率和較高的鄰位選擇性（18-20）。作者隨后考察了酰胺官能團（藥物化學(xué)有關(guān)的重要官能團）的兼容，結(jié)果顯示對多種多樣的酰胺具有位點選擇性（21-32）。苯甲酰胺類分子都表現(xiàn)很好的產(chǎn)率和高鄰位選擇性（21-30），該反應(yīng)能夠?qū)u素、硼酸酯、羧酸官能團兼容，因此反應(yīng)生成的芳香胺能夠進一步轉(zhuǎn)化為其他衍生物。
反應(yīng)對Weinreb酰胺轉(zhuǎn)化表現(xiàn)90 %產(chǎn)率和優(yōu)異的鄰位選擇性（31），對Mandelic酸衍生的酰胺表現(xiàn)很好的產(chǎn)率和優(yōu)異的鄰位選擇性（32），對含有氨基甲酸酯、脲等螯合官能團的底物能夠選擇性氨基化（33-36）。對亞磺酰基苯、（苯基）氧化膦和苯基膦酸酯都能夠選擇性的進行催化氨基化（37-42），對雜環(huán)芳烴同樣能夠選擇性氨基化（43-45）。此外，作者對含有多種鄰位C-H鍵的反應(yīng)情況進行研究（46-50），展示了反應(yīng)在含有多個官能團的時候仍具有非常好的位點選擇性。
最后，作者還考察了這種反應(yīng)對復(fù)雜有機分子的后期官能團化反應(yīng)，結(jié)果顯示對許多藥物活性分子以及衍生物進行位點選擇性氨基化（51-58）。
參考文獻及原文鏈接：
Ma, CR., Huang, GW., Xu, H.et al. Site-selective arene C–H amination with iron-aminyl radical. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01140-5
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01140-5
