第一作者：Wanlan Su
通訊作者：宋秋玲，楊凱，余沛源
通訊作者單位：福州大學(xué)，南方科技大學(xué)
福州大學(xué)宋秋玲教授、楊凱博士、南方科技大學(xué)余沛源教授報道銅催化不對稱合成方法，能夠使用1,2-苯并氮硼烷（1,2-benzazaborines）作為硼試劑，對烯烴進(jìn)行對映選擇性硼氫化加成。
這種催化反應(yīng)方法學(xué)是一種具有原子經(jīng)濟(jì)性且效率非常高，構(gòu)筑手性1,2-苯并氮雜硼烷化合物。反應(yīng)能夠合成手性的1,2-苯并氮硼烷分子，具有非常好的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性，產(chǎn)物分子含有C2立體中心位點(diǎn)或者聯(lián)烯結(jié)構(gòu)。
通過這種合成方法構(gòu)筑了具有生物活性的含萘結(jié)構(gòu)分子（1,2-苯并氮硼烷的類似結(jié)構(gòu)），而且得到的手性1,2-苯并氮硼烷能夠進(jìn)一步的一系列轉(zhuǎn)化。機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)1,2-苯并氮硼烷反應(yīng)物分子在決速步驟和催化劑停留態(tài)中起到的作用。
圖1.Cu催化烯烴硼氫化
反應(yīng)設(shè)計
圖2.反應(yīng)條件優(yōu)化
研究背景
人們發(fā)現(xiàn)生物電子等排體對于發(fā)展藥物分子結(jié)構(gòu)是非常有效的方法，萘分子是藥物分子和潛在藥物分子的重要結(jié)構(gòu)。1,2-苯并氮硼烷是萘的電子等排體，但是目前能夠合成1,2-苯并氮硼烷的方法非常罕見，因此關(guān)于1,2-苯并氮硼烷的研究比較缺乏。
優(yōu)化反應(yīng)條件
使用4-氟苯乙烯和1,2-苯并氮硼烷作為反應(yīng)物優(yōu)化反應(yīng)條件。首先作者考察了一系列雙膦配體，其中 (S)-DTBM-Segphos（L8）配體具有最好的催化活性，在催化反應(yīng)中得到最好的產(chǎn)率和立體選擇性，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)物的比例，得到94 %的產(chǎn)率和>99 % e.e.立體選擇性。
反應(yīng)物兼容性
圖3.反應(yīng)兼容性
優(yōu)化反應(yīng)條件后，研究反應(yīng)對苯乙烯的兼容性，發(fā)現(xiàn)對位取代基修飾對反應(yīng)立體選擇性沒有明顯影響（3a-3i），但是電子濃度高的取代基導(dǎo)致降低反應(yīng)性（3e, 3f）。對于鄰位和對位取代基修飾的苯乙烯，吸電子取代基（3k, 3l）或鄰位甲氧基（3e）對產(chǎn)率和立體選擇性沒有明顯影響。而且對比鄰位和對位的甲氧基取代基，鄰位-甲氧基取代基能夠與烷基銅中間體配位，因此產(chǎn)率顯著提高（鄰位甲氧基、對位甲氧基修飾反應(yīng)物的產(chǎn)率分別為35 %、83 %）。
作者發(fā)現(xiàn)2-烯基萘在該反應(yīng)中是非常好的反應(yīng)物（3n），產(chǎn)率高達(dá)99 %，立體選擇性高達(dá)98 %。此外，修飾烯烴官能團(tuán)的雜芳烴（苯并噻吩3o、苯并呋喃3p、吲哚3q、噻吩3r）都取得適中或非常高的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性（98 % e.e.）。β-位點(diǎn)修飾的苯乙烯（3s-3x）同樣表現(xiàn)很好的反應(yīng)性，能夠以適中或優(yōu)異的產(chǎn)率（53-92 %）、較好或優(yōu)異的立體選擇性（最高達(dá)>99 % e.e.）的在α-位點(diǎn)進(jìn)行反應(yīng)。
隨后研究烯基硼化物的立體選擇性。研究發(fā)現(xiàn)一系列烯基硼化物都是非常合適的反應(yīng)物（4a-4i），能夠得到比較好的立體選擇性（91-98 % e.e.）。
研究1,3-烯炔合成修飾聯(lián)烯取代基的手性1,2-苯并氮硼烷。發(fā)現(xiàn)修飾芳基、烯基、烷基的1,3-烯炔分子都能夠兼容，而且產(chǎn)物的立體選擇性非常好（97 %到>99 % e.e.）。該反應(yīng)條件非常溫和，能夠兼容豐富的官能團(tuán)，包括鹵素（3a–3c, 3j, 3t, 3ab–3ae, 3ai, 4d, 4i,5c）、醚（3e, 3h, 3m, 3z, 3aa, 4b, 5a）、酯（3f, 3l, 3aj, 4c, 4e,5g）、炔（3i）、烯（5e）、亞胺（5f）。
反應(yīng)機(jī)理
圖4.反應(yīng)機(jī)理
通常的Cu催化氫硼化反應(yīng)過程包括烯烴插入L*Cu-H、L*Cu-alkyl中間體與硼烷通過σ復(fù)分解生成產(chǎn)物并且重新形成L*Cu-H的過程。作者通過一系列實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究不對稱催化反應(yīng)機(jī)理和過程。
當(dāng)使用CuOtBu作為催化劑研究2a的催化反應(yīng)動力學(xué)，結(jié)果顯示對于烯烴分子1a或Cu催化劑是一級反應(yīng)，這說明烯烴插入L*Cu-H的反應(yīng)是決速步驟；反應(yīng)對硼烷分子2a的反應(yīng)級數(shù)是-0.6，說明硼烷分子抑制反應(yīng)的進(jìn)行，這是因?yàn)?/span>L*Cu-H與硼烷分子2a之間形成催化劑停留態(tài)，隨后通過11B NMR驗(yàn)證說明形成該物種。
在研究反應(yīng)機(jī)理的過程中，發(fā)現(xiàn)非常有趣的現(xiàn)象。研究2l的氫硼化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)烯烴1a分子之間是0級反應(yīng)，但是對硼烷2l分子或Cu催化劑都是一級反應(yīng)，這個現(xiàn)象說明L*Cu-alkyl中間體和硼烷2l分子之間的σ復(fù)分解過程是決速步驟。
參考文獻(xiàn)及原文鏈接：
Su, W., Zhu, J., Chen, Y.et al. Copper-catalysed asymmetric hydroboration of alkenes with 1,2-benzazaborines to access chiral naphthalene isosteres. Nat. Chem. (2024).
DOI: 10.1038/s41557-024-01505-0
https://www.nature.com/articles/s41557-024-01505-0
