3月28日發(fā)表第11篇Nature后（Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)?H bonds. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-07341-z）（推薦閱讀：余金權(quán)，第11篇Nature！），半個(gè)月余金權(quán)教授課題組又在Nature Synthesis上刊發(fā)最新工作，和大家分享和學(xué)習(xí)。通過(guò)近期發(fā)展的雙功能配體實(shí)現(xiàn)了Pd催化用于羧酸C(sp3)-H活化反應(yīng)。但是通常這種方法對(duì)分子內(nèi)/分子間C(sp3)-H氨基化面臨著N配位效應(yīng)比分子的羧酸官能團(tuán)導(dǎo)向作用更強(qiáng)的問(wèn)題。有鑒于此，斯克利普斯研究所余金權(quán)教授等報(bào)道氯吡啶-吡啶酮（pyridine–pyridone）雙功能配體，這種配體能夠克服N配位作用，在羧酸官能團(tuán)導(dǎo)向作用下實(shí)現(xiàn)N保護(hù)的ω-氨基酸進(jìn)行內(nèi)酯化和環(huán)胺化。該反應(yīng)的導(dǎo)向C(sp3)-H活化并生成C(sp3)-N化學(xué)鍵與現(xiàn)有C(sp3)-H氨基化反應(yīng)方法以N作為導(dǎo)向基的過(guò)程具有明顯區(qū)別。這項(xiàng)工作發(fā)展方法學(xué)能夠?qū)⒕€性ω-氨基酸轉(zhuǎn)化為高附加值并且含有γ-/δ-酯化、吡啶、四氫喹啉骨架結(jié)構(gòu)的環(huán)狀β-氨基酸。作者通過(guò)這個(gè)反應(yīng)方法學(xué)合成百部酰胺(Stemoamide)。圖1. 由ω-氨基酸合成γ-內(nèi)酰胺/δ-內(nèi)酰胺
反應(yīng)體系優(yōu)化
圖2. 通過(guò)C-H鍵活化構(gòu)筑內(nèi)酰胺和環(huán)狀有機(jī)胺作者將之前用于合成α, ω雙羧酸分子的內(nèi)酯化反應(yīng)條件作為初始反應(yīng)條件，考察合成N官能團(tuán)保護(hù)的ω-氨基酸1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該體系效果最好的L1配體在該反應(yīng)體系只能得到25 %的產(chǎn)物收率（1H NMR）。由于L1配體的反應(yīng)活性非常差，因此作者隨后發(fā)展了多種吡啶-吡啶酮配體（L2-L8）。作者通過(guò)調(diào)節(jié)配體的取代基進(jìn)行產(chǎn)率的優(yōu)化，隨后發(fā)現(xiàn)修飾氯和甲基的L14具有最好的產(chǎn)率，產(chǎn)率達(dá)到65 %。隨后進(jìn)一步調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)其他反應(yīng)條件的改變對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)率并沒(méi)有顯著改善作用。作者使用HFIP-OD溶劑進(jìn)行該反應(yīng)，結(jié)果顯示產(chǎn)物和回收的原料中都沒(méi)有在β-C-H上發(fā)生氘代，說(shuō)明該反應(yīng)過(guò)程的C-H活化步驟是非可逆的，而且發(fā)現(xiàn)反應(yīng)收率的變化與C-H鍵活化步驟中配體的立體位阻和電子效應(yīng)有關(guān)。作者發(fā)現(xiàn)理論計(jì)算的定量結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常相符，進(jìn)一步說(shuō)明該假設(shè)是可靠的。 因此作者對(duì)配體的立體結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控，解釋說(shuō)明修飾氯配體的吡啶-吡啶酮配體L14因?yàn)镻d和C-H鍵之間具有非常強(qiáng)的抓氫鍵相互作用，因此有助于C-H鍵活化。
配體設(shè)計(jì)
通過(guò)初步的實(shí)驗(yàn)表征，說(shuō)明C-H鍵官能團(tuán)化的位點(diǎn)選擇性來(lái)自于導(dǎo)向官能團(tuán)與配體之間的匹配作用，而且這種導(dǎo)向官能團(tuán)的作用比配位作用更強(qiáng)。作者通過(guò)調(diào)節(jié)配體的位阻和電子效應(yīng)，通過(guò)吡啶-吡啶酮L1配體的氯取代基起到的立體位阻作用與L3和L14結(jié)合，發(fā)展了一種L18新型配體。L18配體在一級(jí)配位球上具有立體位阻作用，同時(shí)氯取代基起到電子效應(yīng)。
反應(yīng)兼容和應(yīng)用
γ-內(nèi)酯化/δ-內(nèi)酯化反應(yīng)。通過(guò)L14配體或L18配體研究γ-內(nèi)酯化反應(yīng)和δ-內(nèi)酯化反應(yīng)的兼容。L14配體作為主要的配體，在內(nèi)酯化反應(yīng)中表現(xiàn)比較好的效果，同時(shí)當(dāng)L14配體無(wú)法表現(xiàn)較好效果，L18配體能夠用于反應(yīng)的進(jìn)行。C(sp3)-H環(huán)胺化反應(yīng)。當(dāng)使用L14配體或L18配體，反應(yīng)能夠很好的進(jìn)行，得到N保護(hù)修飾的吡啶化合物，但是該反應(yīng)需要將催化劑的量提升為15 mol %。 應(yīng)用于合成天然產(chǎn)物。通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜天然產(chǎn)物（5,7-稠環(huán)內(nèi)酯）的合成，說(shuō)明這種方法學(xué)的優(yōu)勢(shì)。首先從1出發(fā)合成γ-內(nèi)酰胺化合物1a，克級(jí)量放大合成實(shí)現(xiàn)57 %的收率。隨后使用萘鈉在低溫（-40 ℃）進(jìn)行1a分子脫除保護(hù)基處理，以51 %的收率生成47號(hào)化合物。47號(hào)分子隨后通過(guò)Ireland-Claisen重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為雙烯丙基修飾的羧酸48，該步驟產(chǎn)率為73 %。隨后通過(guò)關(guān)環(huán)復(fù)分解-氫化反應(yīng)生成49。進(jìn)一步，通過(guò)光催化脫羧氧化反應(yīng)將49轉(zhuǎn)化為50，從而根據(jù)已知反應(yīng)步驟生成天然產(chǎn)物分子51號(hào)化合物。此外，通過(guò)關(guān)環(huán)復(fù)分解52產(chǎn)物進(jìn)行溴化內(nèi)酯化反應(yīng)能夠生成產(chǎn)物53。因此，作者通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的線性化合物1實(shí)現(xiàn)了合成骨架結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)分子50和53。Chan, H.S.S., Lu, Y. & Yu, JQ. Palladium-catalysed methylene C(sp3)–H lactamization and cycloamination enabled by chlorinated pyridine–pyridone ligands. Nat. Synth (2024). DOI: 10.1038/s44160-024-00517-5https://www.nature.com/articles/s44160-024-00517-5Zhou, S., Zhang, ZJ. & Yu, JQ. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)?H bonds. Nature (2024)DOI: 10.1038/s41586-024-07341-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-024-07341-z
