特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。羰基化合物中g-和d-立體中心的立體選擇性構建是不對稱合成的關鍵目標。過渡金屬催化的對映選擇性C-H活化反應已成為一種強大且通用的方法，用于不對稱合成表現出點、軸向和平面手性的分子。1、對映選擇性亞甲基C-H活化僅限于含有更強的外源導向基團的底物除了環丙基和環丁基底物（由于其C-H鍵的s-特征增加而更具反應性）之外，對映選擇性亞甲基C-H活化方法仍僅限于含有更強的外源導向基團的底物。2、目前的方法僅限于在距離導向原子最多3個鍵的位置設置近端立體中心目前的過渡金屬催化方法僅限于在距離導向原子最多3個鍵的位置設置近端立體中心。與對映選擇性分子內g-金屬-氧代和氮賓插入反應的進展相比，豐富的游離脂肪酸的g-和d-亞甲基C-H鍵的對映選擇性遠程金屬化尚未得到證實。有鑒于此，斯克里普斯研究所余金權等人報道了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體，該配體能夠對游離環烷羧酸進行對映選擇性鈀催化遠程g-C-H（雜）芳基化，而游離環烷羧酸是有機合成中必不可少的碳環結構單元。該反應同時建立g-三級和a-四級立體中心，對映體過量高達>99%，從而可以得到各種環狀手性合成子和生物活性分子。通過使用具有相反構型的手性配體構建含有三個手性中心的碳環，不僅可以實現兩個亞甲基C-H鍵的順序對映選擇性編輯，還可以實現對映選擇性遠程d-C-H（雜）芳基化，以建立傳統方法別難以獲得的d-立體中心。作者受前期工作啟發，通過合成和優化，確定了六元螯合惡唑啉-吡啶酮配體為最佳配體，可用于合成g-芳基化產物。作者證實了芳基碘化物上的各種對位取代基、鹵素取代基、帶有間位或鄰位取代基的芳基碘化物都具有良好的相容性，此外，對于六、七、八元環烷羧酸均具有較好的對映選擇性和收率。 作者進一步探究了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體在更遠端d-亞甲基C-H鍵的對映選擇性芳基化中的適用性。作者設想了一種連續的對映選擇性C-H芳基化過程，為制備多種1,2-芳基化碳環提供一種通用的方法。作者報道了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體，能夠實現多種無環羧酸的對映選擇性遠程g-C?H（雜）芳基化，為各種環狀手性合成子和生物活性分子提供了高度對映選擇性。通過使用構型相反的手性配體在這些立體擁擠的碳環中構建第三個立體中心，也證明了兩個亞甲基C-H鍵的順序對映選擇性編輯。手性Pd /惡唑啉-吡啶酮催化劑也可以實現對映選擇性的d-C-H (雜)芳基化反應。受到前期工作通過C-H活化建立a-和b-羰基立體中心和開發碳環外消旋g-C-H 芳基化的成功的鼓舞，作者尋求開發能夠對映選擇性遠程g-和d-C-H功能化的手性Pd催化劑來實現g-和d-羰基立體中心的催化對映選擇性。選擇 1-丙基環戊烷-1-羧酸和 4-碘苯甲酸甲酯作為反應開發和配體設計的模型底物，通過反應測試推測手性雙功能惡唑啉吡啶酮配體可以實現更高的亞甲基 C-H 官能化對映選擇性。因此，合成了一系列手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體，并在模型反應中進行測試。經過廣泛優化，六元螯合惡唑啉-吡啶酮配體TZ-10被確定為最佳配體，以74%的產率和97%的ee獲得了g-芳基化產物。 基于優化的配體和條件，作者研究環戊基羧酸反應中芳基和雜芳基碘化物的范圍。結果表明，芳基碘化物上的各種對位取代基從給電子(OMe)到吸電子（包括NO2、CN和CF3）都是是相容的，且具有優異的對映選擇性（90%至97% ee）。該反應對于鹵素取代基、帶有間位或鄰位取代基的芳基碘化物也表現良好，以中等至良好的產率和高 ee形成所需產物。此外，作者還探究了雜芳基化反應。發現多種2-取代雜芳基碘化物能夠以中等收率和優異的ee形成相應的產物。 接下來，作者研究了環烷羧酸的范圍。結果表明，在羧酸的α位上帶有醚或酯官能團的各種烷基取代物是相容的，羧酸α 位的芳基也可以耐受。值得注意的是，市售的α-芳基環戊烷甲酸成功與雜芳基碘化物偶聯，獲得了中等產率和優異的ee。與以前繁瑣的方法相比，該反應為制造藥物分子提供了一條顯著改進的途徑。此外，作者還測試了環烷羧酸的各種尺寸，發現六元環烷烴和雜環羧酸提供了具有中等到高對映選擇性的g-芳基化產物，七、八元環也能順利反應。 受到g-亞甲基 C-H 芳基化研究結果的鼓舞，作者進一步探究了手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體能否實現更遠端d-亞甲基C-H鍵的對映選擇性芳基化。選擇2-(1甲基環戊基)乙酸作為與4-碘苯甲酸甲酯偶聯的模型底物，通過對反應條件的優化，產率提高到64%，同時保持91% ee，僅檢測到順式產物。作者還檢查芳基和雜芳基碘化物的范圍，發現對位、間位和鄰位的各種不同官能團是兼容的，各種含有呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和吡啶基的雜芳基碘化物也成功偶聯，帶有b-乙基和b-丙基取代基的羧酸也表現良好。 構建 1,2-二芳基取代的碳環在許多藥物發現中具有重要作用，作者設想了一種連續的對映選擇性C-H芳基化過程，該過程可以為制備多種1,2-芳基化碳環提供一種通用的方法。作者發現，通過具有相反構型的手性配體，可以以30%至74%的產率獲得第二芳基化和雜芳基化產物，僅觀察到單一順式二芳基化非對映異構體。更具挑戰性的二雜芳基取代的碳環也以32%的產率被制備。衍生自孕烯醇酮和半乳糖的芳基碘化物被證明是相容的，以64%至67%的產率提供所需的偶聯產物。 總之，本工作實現了環戊基、環己基、環庚基和環辛基羧酸與手性雙功能惡唑啉-吡啶酮配體（TZ-7和TZ-10）的對映選擇性遠程g-亞甲基C–H（雜）芳基化。用含b-氫的羧酸觀察到的反應性和對映選擇性仍有待改進。該方法有希望擴展到其他對映選擇性C-H轉化，包括烷基化和乙烯基化。Tao Zhang, et al. Enantioselective remote methylene C?H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids. 2024, 384(6697):793-798.DOI: 10.1126/science.ado1246https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1246
