南京大學(xué)胡一橋團(tuán)隊(duì)提出誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞GD樣死亡全新思想
“餓不死”的腫瘤能被“撐死”嗎？近日，南京大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Nature Nanotechnology上提出了利用糖、脂營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)?yè)嗡滥[瘤的全新思想。工作由胡一橋團(tuán)隊(duì)通力合作完成，團(tuán)隊(duì)的主要貢獻(xiàn)者包括：岳春燕（第一作者）、胡一橋（通訊作者）、吳錦慧、袁阿虎、董虹。腫瘤對(duì)營(yíng)養(yǎng)的爭(zhēng)奪是其不變的特征，而且是其轉(zhuǎn)移和惡化的關(guān)鍵。因此，幾十年來(lái)，無(wú)數(shù)研究者試圖通過(guò)限制營(yíng)養(yǎng)來(lái)餓死腫瘤。例如，控制患者糖脂攝入，抑制腫瘤的新生血管、手術(shù)進(jìn)行腫瘤血管栓塞，以阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，但是都收效甚微。因?yàn)椋[瘤細(xì)胞自身可以通過(guò)不斷突變、侵襲或轉(zhuǎn)移來(lái)重塑其對(duì)營(yíng)養(yǎng)的爭(zhēng)奪能力，變得更加惡性。而且80%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，半數(shù)患者會(huì)發(fā)展為惡液質(zhì)，表現(xiàn)為骨瘦如柴、極度無(wú)力，其中20%死于惡液質(zhì)。這使得我們不得不重新對(duì)“餓死腫瘤”的策略進(jìn)行思考。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與腫瘤細(xì)胞完全不同的是戈謝病（GD）細(xì)胞，在GD患者中，營(yíng)養(yǎng)的攝入會(huì)加速GD細(xì)胞的死亡。GD是一種嚴(yán)重的遺傳疾病，患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)育遲緩、腦、肝及骨骼損傷，甚至死亡。GD是由于GBA基因突變，導(dǎo)致患者體內(nèi)相關(guān)代謝酶功能障礙，造成攝入的糖和脂等營(yíng)養(yǎng)在溶酶體聚集，使細(xì)胞代謝嚴(yán)重受阻而死亡。GD患者攝入的糖脂越多，代謝障礙越嚴(yán)重，細(xì)胞死亡越快。那么，能不能讓腫瘤細(xì)胞也產(chǎn)生GD樣的障礙呢？讓營(yíng)養(yǎng)掠奪性強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞更容易死亡。膽固醇是一種腫瘤細(xì)胞最喜歡的脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，研究團(tuán)隊(duì)將一種含硼的膽固醇（CholB），與白蛋白非共價(jià)結(jié)合后，形成類脂樣納米粒（AbCholB）。利用腫瘤細(xì)胞對(duì)脂類營(yíng)養(yǎng)的強(qiáng)爭(zhēng)奪性，該納米粒經(jīng)表面LDL受體被主動(dòng)攝入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入細(xì)胞后，釋放出的CholB可以通過(guò)硼酸基團(tuán)與葡萄糖結(jié)合，產(chǎn)生類似GD細(xì)胞的糖苷化產(chǎn)物。這些糖苷化產(chǎn)物不斷聚集，在溶酶體內(nèi)形成微米級(jí)的結(jié)晶，導(dǎo)致溶酶體溶脹，產(chǎn)生類似GD的代謝障礙。而且，腫瘤惡性程度越高，對(duì)糖脂的需求越高，攝入的AbCholB和葡萄糖就越多，糖苷化產(chǎn)物聚集情況就越嚴(yán)重，造成的損傷也就越大。相反，正常細(xì)胞對(duì)糖脂的爭(zhēng)奪能力較弱，受損很小。團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果進(jìn)一步闡明：在CholB誘導(dǎo)的GD樣代謝障礙下，腫瘤細(xì)胞mTOR通路對(duì)營(yíng)養(yǎng)感知鈍化，處于長(zhǎng)期穩(wěn)定的抑制狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞無(wú)法感知營(yíng)養(yǎng)飽和狀態(tài)，最終被“撐死”。Yue C, Lu W, Fan S, Huang Z, Yang J, Dong H, Zhang X, Shang Y, Lai W, Li D, Dong T, Yuan A, Wu J, Kang L, Hu Y. Nanoparticles for inducing Gaucher disease-like damage in cancer cells. Nat Nanotechnol. 2024 May 13.https://www.nature.com/articles/s41565-024-01668-4
