研究背景
隨著全球人口在過(guò)去60年內(nèi)的迅速增長(zhǎng)，從1960年的30億人增加到2022年的80億人，預(yù)計(jì)到2037年將達(dá)到90億人，人口增長(zhǎng)已成為一個(gè)備受關(guān)注的全球挑戰(zhàn)。隨之而來(lái)的是對(duì)未來(lái)子女?dāng)?shù)量的不確定性，這引發(fā)了對(duì)避孕的迫切需求。然而，盡管避孕對(duì)于家庭規(guī)劃至關(guān)重要，但在過(guò)去幾十年里，避孕方法的突破卻有限，特別是對(duì)于男性避孕方法的研發(fā)進(jìn)展緩慢。盡管一些荷爾蒙類(lèi)似物的臨床試驗(yàn)顯示出有希望的結(jié)果，但目前仍沒(méi)有有效的口服避孕藥物可供男性使用。在這種情況下，研究人員開(kāi)始尋找新的、更有效的男性避孕方法。他們意識(shí)到激酶STK33在睪丸中的富集表明它可能是一個(gè)理想的避孕靶點(diǎn)。STK33是一個(gè)少為人知的激酶，在哺乳動(dòng)物中廣泛存在，尤其富集于睪丸組織。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏STK33的男性小鼠和男性都無(wú)法生育，因?yàn)樗麄兊木有螒B(tài)和活動(dòng)能力受損。然而，盡管STK33的潛在作用引起了科學(xué)家們的關(guān)注，但到目前為止，沒(méi)有針對(duì)該激酶的特異性抑制劑用于體內(nèi)研究。鑒于此，因此，貝勒醫(yī)學(xué)院藥物發(fā)現(xiàn)中心Martin M. Matzuk等人進(jìn)行了大規(guī)模的化學(xué)篩選，試圖尋找STK33的特異性抑制劑。通過(guò)這一篩選過(guò)程，他們發(fā)現(xiàn)了一系列化合物，其中一種被命名為CDD-2807，表現(xiàn)出了極高的細(xì)胞活性和有利的代謝穩(wěn)定性。更重要的是，他們的研究表明，CDD-2807可以在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)可逆的避孕效果，而且對(duì)生殖系統(tǒng)以外的其他組織沒(méi)有明顯的毒性影響。以上研究在“Science”期刊上發(fā)表了題為“Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33”的最新論文。 這項(xiàng)研究的結(jié)果填補(bǔ)了男性避孕領(lǐng)域的一項(xiàng)重要空白，為開(kāi)發(fā)更安全、更有效的男性避孕方法提供了新的方向。通過(guò)針對(duì)STK33這一生物學(xué)上重要但至今未被充分利用的靶點(diǎn)，研究人員成功地開(kāi)發(fā)出了一種具有潛力的男性避孕藥物。這一成果有望為全球避孕領(lǐng)域帶來(lái)革命性的變革，為人們提供更多選擇和更多自主權(quán)。
圖文解讀
（1）在本研究中，首次進(jìn)行了大規(guī)模藥物篩選，以發(fā)現(xiàn)針對(duì)男性避孕的潛在藥物靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)選擇了STK33這一在睪丸中富集的激酶作為目標(biāo)，并利用DNA編碼化學(xué)文庫(kù)進(jìn)行篩選。（2）通過(guò)對(duì)BCM DNA編碼化學(xué)文庫(kù)qDOS28_1進(jìn)行篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一系列與STK33結(jié)合的化合物。這些化合物具有相似的構(gòu)建塊，并在0.1μM濃度下顯示出富集，表明它們可能是STK33的有效抑制劑。 （3）進(jìn)一步的分析揭示了四種主要化合物，其中CDD-2807表現(xiàn)出最高的細(xì)胞活性，具有納摩爾級(jí)別的半最大抑制濃度（IC50），并且在體內(nèi)沒(méi)有毒性積累或?qū)ΣG丸大小造成明顯影響。（4）結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究揭示了STK33與CDD-2211的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證實(shí)了化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合方式和作用機(jī)制。（5）在小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，CDD-2807處理可導(dǎo)致可逆的避孕效果，降低了生育能力，但停止治療后生育能力恢復(fù)正常，同時(shí)沒(méi)有觀察到對(duì)睪丸大小或形態(tài)學(xué)的顯著影響。
圖文解讀
圖2. STK33命中物、類(lèi)似物和生物特性。圖3. STK33/CDD-2211復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。圖4：CDD-2807處理誘導(dǎo)可逆避孕效果。
科學(xué)啟迪
以上研究通過(guò)高通量化學(xué)篩選技術(shù)，如DEC-Tec，可以發(fā)現(xiàn)潛在的激酶抑制劑，為避孕藥物的開(kāi)發(fā)提供新的途徑。本研究成功將一個(gè)來(lái)自DEC-Tec篩選的化合物發(fā)展成為STK33的有效抑制劑，證明其能夠通過(guò)穿越血睪屏障導(dǎo)致不育，并且避孕效果是可逆的。此外，通過(guò)PROTAC技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)STK33的特異性降解，為男性避孕提供了另一種可能的策略。值得注意的是，開(kāi)發(fā)出的化合物CDD-2807不僅是一種有效的避孕藥物候選物，還可以作為化學(xué)探針用于進(jìn)一步的安全性和毒理學(xué)研究，以及研究STK33在其他領(lǐng)域的信號(hào)傳導(dǎo)?？傮w而言，這項(xiàng)研究為利用激酶作為治療除了腫瘤以外的人類(lèi)疾病的新靶點(diǎn)開(kāi)辟了道路，并提供了重要的科學(xué)啟示，為未來(lái)避孕藥物的開(kāi)發(fā)和其他領(lǐng)域的藥物研究提供了新的思路和策略。Angela F. Ku et al. ,Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.Science384,885-890(2024).DOI:10.1126/science.adl2688
