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研究背景
不對稱催化可以合成光學活性化合物，其核心目標是創建能夠區分前手性面或中心的立體選擇性催化劑，特別是在諸如對不飽和雙鍵的親核加成之類的反應中。不對稱催化通常需要區分前手性底物上的兩個取代基，雖然大多數努力都集中在含有芳基和烷基的底物上，盡管貴金屬催化劑經過了幾十年的發展，但區分具有相似立體和電子性質的取代基仍然是一項重大挑戰。在目前的研究中，區分兩個伯烷基十分困難，開發一種不僅能解決“甲基、乙基”配對，還能解決更復雜的組合（如“乙基、正丙基”和“正丙基、正戊基”）的通用方法對推動不對稱催化的發展具有重要意義。 亞胺的不對稱氫化是合成手性胺的一種高效途徑，但二烷基酮亞胺的反應仍然存在挑戰，特別是在典型反應條件下E和Z立體異構體之間的快速平衡及其互變異構化為四種潛在的烯胺中間體。有鑒于此，清華大學劉強、重慶大學藍宇等人介紹了利用地球上儲量豐富的錳催化劑實現二烷基酮亞胺的不對稱氫化，以得到一系列手性胺產物。這些催化劑可以區分與酮亞胺結合的差異最小的烷基對，例如甲基和乙基，甚至更細微的區別，如乙基和正丙基。對映選擇性的程度可以通過修改手性錳催化劑的組分來調整，該反應具有廣泛的底物范圍，周轉數 (TON) 高達 107,800。機理研究表明，卓越的立體選擇性源于受限手性催化劑的模塊化組裝以及催化劑和底物之間的協同非共價相互作用。作者對錳氫化物催化劑進行了系統研究，證實了協同催化作用，探究了反陽離子和溶劑分子以及受限反應位點中的配體部分的參與。作者通過DFT計算強調了高立體選擇性源自受限手性催化劑的模塊化組裝及其與底物的協同非共價相互作用。作者探索了各種亞胺的應用范圍，證實了該催化體系的卓越反應性，凸顯了該方法對各種亞胺的廣泛適用性，并證實了該催化體系的穩定性和實用性。1、創新性地開發了陰離子金屬氫化物復合物實現了選擇性酮亞胺氫化本工作的創新催化劑設計采用陰離子金屬氫化物復合物，通過協同氫鍵和配位相互作用更有效地活化酮亞胺底物，可防止富電子烯胺物質的競爭性氫化并抑制不良途徑，且有利于在溫和條件下進行選擇性酮亞胺氫化。2、利用儲量豐富的錳催化劑，獲得了廣泛的底物范圍和高周轉數本工作開發的催化劑由手性陰離子配體、合適的反陽離子和反陽離子周圍的溶劑簇模塊化組裝而成，增強了不同一級烷基取代基的對映體識別。作者引入了一類受限的模塊化組裝陰離子錳氫化物催化劑，能夠對二烷基酮亞胺進行對映體選擇性氫化，具有廣泛的底物范圍和高周轉數。作者引入了一類受限的模塊化組裝陰離子錳氫化物催化劑，在優化了關鍵反應參數（例如 N-保護基、溶劑和溫度）之后，選擇了由3-庚酮和鄰甲氧基苯胺衍生的酮亞胺1a（Z/E 異構體以1:1的比例混合）作為模型底物，對催化劑進行系統探索。結果發現2a的對映體過量顯示出對芳基上取代基的電子性質的微妙依賴性，對芳香族基團的取代模式有顯著的響應性，在對位或間位有取代基的催化劑產生的結果較差。當使用含有鄰位取代芳基的催化劑時，可以顯著提高對映選擇性，其中具有鄰溴苯基的催化劑Mn-13可提供最佳結果。此外，金屬反離子和溶劑的選擇也在該反應中起著關鍵作用，對照實驗驗證了協同催化作用。實驗支持了反陽離子和溶劑分子以及受限反應位點中的配體部分的參與，有助于精確的對映體誘導。此外，對映體選擇性對溫度有輕微的依賴性。降低溫度可提高對映體選擇性，但會伴隨產率略有降低。 作者通過DFT計算更深入地了解立體選擇性控制模型，以闡明在關鍵的氫化物轉移步驟中觀察到的對映選擇性。作者檢查了四種底物配位形式與陰離子 Mn-H 復合物，以鈉反陽離子為特征。與鈉陽離子和底物的N、O原子之間的穩定螯合配位相比，涉及陽離子-π相互作用的過渡態由于配位較弱而顯示出能壘顯著增加。通過范德華表面圖分析乙基正丁基亞胺1a的氫化物轉移過渡態進一步了解對映選擇性的起源，結果表明乙基的小體積非常適合受限的反應位點，有助于形成所需的對映體。結果強調，高立體選擇性源自受限手性催化劑的模塊化組裝及其與底物的協同非共價相互作用。作者還通過實驗證實了陰離子錳中間體的形成。 作者探索了各種亞胺的應用范圍，使用帶有各種功能基團的底物，例如烯基、炔基、苯基、叔丁基二甲基硅氧基、硒基、芐氧基、噻吩基、呋喃基、叔丁基、1,3-二己基-2-基和甲氧基，實現了良好至優異的產率和高水平的對映選擇性。對于具有低反應性的高空間位阻叔/伯烷基亞胺的氫化，在調整條件下實現了高對映選擇性轉化，突出了該催化體系的卓越反應性。此外，為了利用受限反應位點的精細可調性進一步擴大底物范圍，作者還研究了一級烷基/甲基酮亞胺的兼容性以及二級或三級烷基/甲基酮亞胺和芳基/烷基亞胺，均獲得了優異的結果，凸顯了該方法對各種亞胺的廣泛適用性。作者還評估該反應系統的穩定性。1as 的催化氫化在克級規模上以 9 ppm 的低催化劑負載量進行，目標產物保持了高對映選擇性，TON高達107,800，創下了地球上儲量豐富的金屬催化不對稱氫化的最高紀錄。最后，通過將該催化系統應用于多種藥物和生物活性分子的合成，證明了方法的實用性。 圖 具有伯烷基、仲烷基、叔烷基和伯烷基的亞胺的底物范圍
展望
總之，作者通過受限模塊化組裝開發了可實現二烷基酮亞胺的不對稱氫化的錳基催化劑。除了區分兩個相似的烷基之外，模塊化組裝受限手性催化劑的意義還在于為難以立體控制的場景中高效催化劑的設計提供見解。通過在底物和催化劑之間建立多個協同非共價吸引相互作用，以及具有精細可調性的受限反應位點，可以在以前難以實現的不對稱轉化中實現高水平的立體選擇性控制。 Wang, M., Liu, S., Liu, H. et al. Asymmetric hydrogenation of ketimines with minimally different alkyl groups. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07581-z
