協同結合生物力學 、生物生理和生物電特性的生物材料提供了與組織建立友好、無縫和多信息收集生物界面的潛力。對于捕獲生理信號、監測炎癥作為診斷工具和執行靶向治療的生物調節等生物電子學領域，生物電子界面已不可或缺的。然而，傳統生物電子學的主要挑戰是與生物組織的整合，這是由于機械、化學和生物屬性的差異引起的。生物電子學中的機械差異可導致界面不連續，從而影響信號保真度。
盡管水凝膠充當中間層來彌合電子和生物系統之間的機械差距，但它們可能無法為組織調節提供必要的細胞功能。因此，當代生物電子學在用于監測炎癥狀況時，缺乏同時進行免疫調節的生物原性能力 。這種局限性限制了生物電子學在解決各種疾病復雜性方面的多功能性。為了擴大生物電子學在組織修復和監測中的作用，迫切需要設計具有增強生物活性的界面。固有的生物系統（如細菌和哺乳動物細胞）自然地表現出細胞信號的產生和傳遞，可用于炎癥管理。然而，將這些生物實體整合到生物電子學中仍然是一個挑戰，主要是由于缺乏精確的控制機制和對外來細胞和宿主疾病之間動態的透徹理解。
示意圖 具有生物活性接口的活體生物電子設備可實現無線皮膚病診斷和治療
近日，芝加哥大學化學系田博之教授率領其團隊報道了一種生物集成生活電子（ABLE）平臺，同時包含生物、生物力學和生物電特性的功能。田教授所領導的團隊長期探索生物和半導體系統之間的分子-納米界面，重點研究興趣在于新材料合成和器件概念設計方面，在Nature、Science及其子刊等頂級國際期刊上發表了豐碩的研究成果。
ABLE由生物電子學布局和富含表皮葡萄球菌的水凝膠復合材料組成，可在微生物-哺乳動物連接處實現多模式信號轉導。活水凝膠的細胞外成分是通過天然存在的直鏈淀粉聚合物鏈的熱釋放制備的，具有粘彈性，能夠以高活力維持細菌。通過電生理記錄和皮膚電阻抗、體溫和濕度的無線探測，ABLE可以監測微生物驅動的銀屑病治療干預。
ABLE中生物基質的設計與評估：
作者團隊選擇水凝膠復合材料作為活體 ABLE 生物界面的主要基質，因為它的生物力學和結構與生物組織相似。將表皮葡萄球菌作為活體成分，因為該物種是人類皮膚菌群的一部分，可以調節皮膚細胞中的生物活性。為了確保活體生物界面的功能，水凝膠基質必須支持細菌活力，具有與電子和生物組織接口的生物電學和生物力學能力。從促進細菌存活和群落調節的天然生物膜中汲取靈感，使用明膠和木薯淀粉的雙重網絡創建了一種類生物膜成分。明膠與細菌具有優異的生物相容性，而木薯淀粉在多種化合物中最能支持表皮葡萄球菌的活力。進一步通過加熱-冷卻循環應用了糊化和回生過程，以降低淀粉的結晶度并擴散出顆粒包裹的直鏈淀粉。含有直鏈淀粉的水合淀粉形成了細菌與之相互作用的生物相容性網絡，可促進細菌存活至少4天。此外，凍干的活水凝膠可以在-80°C下保存30天。
活水凝膠表現出良好的生物電學和生物力學特性，促進生物電子器件與生物組織的整合。活水凝膠表現出低阻抗（<500 Ω）與102至 105Hz的生理相關頻率。活水凝膠具有高含水量（>75%），具有符合組織的超柔軟性（剪切模量為4 kPa），并且在環境變化中保持穩定。分子間相互作用使機械變形過程中有更多的能量耗散，從而賦予活水凝膠組織狀粘彈性。這種組織模擬生物力學特性促進與組織形成適形生物界面，從而實現了生物電子學的無縫整合。水凝膠的機械和電化學性能在電生理記錄中長期穩定。此外，淀粉聚合物中羥基的豐度賦予了活水凝膠粘附性能，增強了生物電子器件在組織上的穩定性。
將基于電生理學的ABLE設備與大鼠腿上的皮膚連接起來，并記錄了坐骨神經刺激引起的EMG信號。ABLE裝置與大鼠腿部皮膚形成保形和粘附界面，并以26.76 dB的平均信噪比（SNR）記錄EMG信號。此外，鑒于穩定和適形的生物界面，ABLE設備在16 mm x 12.8 mm的區域內分辨了高sEMG空間強度圖。相比之下，金生物界面（不含活水凝膠的電子元件）記錄了 SNR 為 12.00 dB 的EMG 信號，表明 ABLE 的保形性質促進了電生理信號傳輸。此外，與傳統的生物電子支架相比，活體生物界面的侵入性較小，并減少了運動偽影。
圖 合理設計具有生物力學和生物電功能的生物電子學活體生物界面
使用ABLE進行皮膚病監測和治療：
評將ABLE設備應用于銀屑病小鼠模型。銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，影響全球~1.25億人，無法完全治愈。將網狀電子設備附著在健康小鼠的胸部區域后，ABLE穩定地記錄了六導聯心電圖，平均SNR為18.97 dB。相比之下，ABLE在有銀屑病癥狀的小鼠中記錄了7.96 dB的顯著較低SNR，這主要歸因于銀屑病樣皮膚的增厚。因此，記錄的電生理信號的改變為皮膚病的檢測提供了定性信息。當將 ABLE 設備應用于銀屑病皮膚 4 天時，發現記錄的心電圖的 SNR 顯著增強。這表明，ABLE系統中的活體成分在減輕小鼠皮膚銀屑病癥狀方面發揮著重要作用。
為了研究ABLE在實時監測和治療以及集成方面的潛力，構建一種無電池、無線柔性印刷電路板（FPCB）。基于FPCB的ABLE可以實現三種成分（即水凝膠、細菌、電子元件）之間的全面相互作用。它能夠 （i）無線能量收集和數據傳輸；（ii）通過皮膚阻抗、濕度和溫度傳感實時監測疾病進展；及（iii）按需進行細菌消毒。FPCB 具有高度的柔韌性，并且可彎曲以符合皮膚組織時可以有效發揮作用。它集成了近場通信（NFC）應答器 ，用于射頻能量收集和無線數據傳輸。為了全面監測炎癥性皮膚狀況，FPCB 集成了阻抗傳感器電路以及商用溫度和濕度數字傳感器。
盡管活水凝膠在生物電子界面中的應用改善了疾病管理的生物活性，但ABLE存在表皮鏈球菌在皮膚上增殖和定植的問題，這可能導致感染和毒性因子釋放。此外，家庭沒有配備適當的生物危害容器來安全地丟棄充滿細菌的材料。因此，FPCB 包括兩個帶有觸發器的調制電極，用于在終端消毒中傳遞電流，最大限度地減少它們對皮膚健康的潛在長期影響。ABLE是一個通用平臺，通過提供支持基質和消毒方法來容納各種細菌種類。在臨床前評估中，露天運動測試證實，輕量級和無線ABLE不會阻礙小鼠的移動性。此外，傳感器在運動過程中或不同皮膚生理條件下數據收集仍然可靠。
圖 ABLE能夠記錄電生理信號，診斷與治療銀屑病
基于ABLE的治療的機制研究：
研究ABLE如何通過生物源性線索調節炎癥性皮膚病中的細胞環境。盡管表皮葡萄球菌在介導皮膚穩態中的作用廣為人知，但關于其在銀屑病中的治療效果的文獻很少。H&E 染色顯示，ABLE治療后皮膚病變的表皮增生、角化不良和皮膚炎癥顯著減少。單獨使用水凝膠基質與無細菌成分載體的組合對銀屑病的治療效果有限。免疫熒光顯示ABLE 治療后巨噬細胞活性顯著降低，輔助性 T 細胞和 T 細胞毒性細胞的數量顯著減少。CD31免疫熒光顯示，ABLE處理組4天后擴張的血管較少。細胞因子譜分析顯示炎癥細胞因子水平降低，IL-17、IFN-γ、TNF-α 和 IL-1 顯著降低，它們在促進炎癥細胞募集到銀屑病斑塊病變、調節角質形成細胞增殖和疾病發展方面起著至關重要的作用。這些發現共同強調了活生物電子學在調節炎癥微環境和銀屑病發病機制的關鍵方面（包括免疫失調、細胞增殖、新生血管形成和細胞因子介導的炎癥）方面的潛力。
為了進一步了解皮膚微生物群的ABLE調節，對處理過的皮膚樣本進行了16S RNA基因測序分析。LEfSe 結果表明，ABLE有效調節了皮膚微生物群，誘導了從銀屑病狀態到更健康狀態的轉變。已知與銀屑病進展相關的金黃色葡萄球菌的豐度也顯著降低。注意到其他皮膚微生物的豐度，如S. epidermidis 和 S. aureus，也受到ABLE的調節。細菌豐度的變化可能歸因于不同細菌種類和表皮鏈球菌之間的相互作用。
進一步探索基于ABLE的免疫系統和皮膚微生物群調節的分子機制。先前的研究報道了表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌之間的反比關系，其中表皮葡萄球菌通過樹突狀細胞上的 TLR2 激活宿主先天性和適應性免疫系統來對抗金黃色葡萄球菌。探索ABLE在TLR2敲除（KO）小鼠品系中的治療效果，如預期一致ABLE處理沒有產生與野生型小鼠相同的治療效果， T 輔助細胞和 T 細胞毒性細胞在皮膚病變中持續積累。這些結果表明，活生物電子學治療銀屑病的功效可能是通過免疫細胞中TLR2的功能介導的。ABLE的治療效果在其他TLR缺陷模型中不受影響，例如TLR4-KO小鼠品系。
在ABLE治療4天后進行RNA測序。當將對照組與ABLE組進行比較時，發現了1100個顯著改變的基因，其中695個下調。ABLE對與銀屑病進展和發病機制相關的基因發揮了實質性的調節作用，包括與先天免疫反應相關的基因（如Tlr2、Syk、Nod2）、適應性淋巴細胞浸潤（如Syk、Nlrp3）、銀屑病表皮增生（如Epgn、Hbegf、JunB、Gpld1）、皮膚炎癥（如Ccl3、 Cxcl2、S100a8）和血管生成（例如 Hif1a、Ptgs1）。對所有顯著差異表達的基因進行的前 30 名富集基因本體分析揭示了與角質化、角質形成細胞分化、免疫系統功能和炎癥反應相關的過程的富集。
圖 ABLE用于研究疾病治療中的活體生物界面-組織相互作用
小結：
作者團隊報道了將細菌和電子元件集成到研究和治療小鼠炎癥性皮膚病的平臺中。該設備使用機械、化學和電氣特性，這些特性結合在一起可以封裝、固定和支持細菌，同時允許同時提供治療和對不斷變化的疾病狀態的反饋。憑借其組織模擬、延展性和粘附性特性，該技術能夠記錄皮膚表面的電生理信號，以及濕度和溫度的測量。這些措施提供了關于疾病活動的定性信息，能夠對治療進展進行內在和方便的監測。這種方法有可能促進微生物和組織雙向相互作用的長期機制研究。它還為合成生物學應用帶來了希望，探索了集成工程微生物的設備如何用于合成和釋放疾病解決因子，并支持治療的微調。該技術是開發適應性生物電子藥物的有益進展。使用活細胞和基于傳感器的生理學監測同時進行治療的整合是創建表現出閉環調節的設備的一步，通過調整治療以優化治療益處和不良反應的平衡，讓人想起先天的穩態調節。
使用IMQ誘導的銀屑病模型，證明了通過活體界面促進治療效果的活體生物電子設備的臨床適應潛力。發現ABLE可以顯著調節牛皮癬的炎癥環境。ABLE減輕了Tlr2基因的表達，以及其他對先天免疫反應啟動至關重要的基因（例如Syk，Nod2）的調節。這一結果說明，ABLE通過生物信號抑制樹突狀細胞和巨噬細胞的活化。其次，ABLE治療可顯著減輕適應性淋巴細胞對皮膚病變的浸潤，如組織學和流式細胞術分析所示，并且與淋巴細胞浸潤相關的基因（例如Syk，Nlrp3）的表達水平降低。第三，在ABLE治療后，關鍵炎癥細胞因子（包括IL-17、TNF-α和IL-1）、銀屑病表皮增生（例如 Epgn、Hbegf、JunB、Gpld1）和血管擴張和血管生成（例如 Hif1a、Ptgs1）相關的基因在 ABLE 治療后表現出下調。這些發現與在組織學組織水平上觀察到的治療效果一致。總之，ABLE治療通過阻止起始樹突狀細胞的激活并隨后抑制銀屑病發病機制固有的炎癥階段，對IMQ誘導的鼠型銀屑病具有有效的治療效果。這種生命材料和電氣系統之間的聯系為探索生物和非生物系統之間的相互作用提供了新的機會。活體生物電子學的出現為對潛在有害生物體和人體組織之間動態的對照研究鋪平了道路，而這種活體和電子元件的融合也是醫療設備的顯著進步。
參考文獻：
JIUYUN SHI, SAEHYUN KIM, PENGJU LI. Active biointegrated living electronics for managing inflammation. Science. 2024 May 31;384(6699):1023-1030.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl1102
