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編輯丨風云

對無應變C(sp³)-C(sp³)鍵進行催化不對稱功能化是一種很有前途的立體選擇性編輯分子結構的方法，但此類反應很少見。現有的C-C鍵催化功能化方法通常涉及應變結構中的 C-C 鍵。

基于此，上海有機化學研究所何智濤、美國加州大學伯克利分校John F. Hartwig等人報告了一種實現烯丙基 C(sp³)-C(sp³) 鍵未探索過的對映選擇性功能化的策略。建立了動力學分辨和動態動力學不對稱轉化方案，可以在反應物中 C(sp³)-C(sp³) 鍵的位置構建新的C-C鍵。研究表明，即使在無應變的C-C鍵下也可以實現對映選擇性功能化，并且烷基C-C鍵在對映選擇性烯丙基取代反應中也可以作為離去基團而不是穩定產物。機理實驗和密度泛函理論計算表明，通過二烯的形成進行的去外消旋化使該過程能夠作為動態動力學不對稱轉變發生。    

反應發展

作者報告了一種實現外消旋底物中無應變烯丙基C(sp³)-C(sp³) 鍵的無向、對映選擇性功能化的方案。首先通過研究配體對外消旋烯烴1b與丙二酸二甲酯 2i之間反應的產率和對映選擇性的影響來尋找DYKAT的條件，進一步研究了 Pd 前體、溫度、濃度、反應時間、堿和作為 Pd 配合物的反離子以增強烯丙基-Pd 中間體的親電性的添加劑對該反應的產率和對映選擇性的影響，開發了動力學拆分（KR）和動態動力學不對稱轉化（DYKAT）條件，以良好的產率和高對映選擇性將烯丙基C(sp³)-C(sp³)鍵轉化為新的C(sp³ )-C(sp³)鍵。

圖  背景和設計  

KR底物范圍

確定了KR和DYKAT的條件后，首先檢查了進行KR的底物范圍。在基于丙二酸酯的親核試劑存在下，在烯丙基位置含有一系列穩定的sp³碳離去基團的烯烴可以以高產率和高對映選擇性進行KR。在烯丙基位置含有大分子三取代離去基團的烯烴也可以進行KR，以高產率和高對映選擇性得到相應產物。

圖  通過KR進行不對稱烯丙基C(sp³)–C(sp³)鍵烷基化的范圍

DYKA的底物適用范圍

作者總結了烯丙基C(sp³ )–C(sp³)鍵DYKAT的底物范圍。在烯丙基位置含有乙酰丙酮的烯烴與二取代和三取代的穩定sp³雜化碳親核試劑進行C–C鍵斷裂，以良好的產率和高對映選擇性得到產物。作者通過測試含有一系列穩定 sp³ -碳離去基團的烯烴，表明了DYKAT 方案的通用性。此外，通過一鍋法、在 C-C鍵處進行烯丙基烷基化，然后進行脫羧，從四種rac-1u立體異構體的混合物中輕松制備了手性烯丙基酮，強調了不對稱C-C官能化在合成應用中的價值。    

   圖  通過DYKAT進行不對稱烯丙基C(sp³)–C(sp³)鍵烷基化的范圍及應用

DYKAT的實驗機理研究

作者通過一系列動力學和氘標記實驗探究了DYKAT在烯丙基C-C鍵處進行 Pd催化烷基化機理。結果表明，1b的兩種對映體都很容易通過DYKAT過程轉化為產物1i，而不是動態KR。為了確定DYKA 的周轉限制步驟，測量了反應物和催化劑的動力學級數，表明在 Pd-烯丙基中間體和去質子化烷基親核試劑2i 之間形成 C-C 鍵的步驟是催化反應的周轉限制步驟，催化劑對烯烴中的C-C 鍵斷裂是可逆的。    

圖  DYKAT工藝的實驗機理研究

DFT計算

為了進一步了解DYKAT反應對映選擇性的起源，作者通過DFT計算了標準條件下親電試劑1b和親核試劑2i之間反應的中間體和過渡態的相對吉布斯自由能 (ΔG)，展示了兩條代表性途徑（一條涉及 (R)-1b，另一條涉及 (S)-1b）。結果表明，通過將int-2′異構化為其非對映體int-2比通過陰離子交換形成int-3′ 更有利。這項工作建立的 C-C 鍵穿梭表明，在對映體富集產品中可以形成立體中心的鍵擴展到現在包括兩個飽和碳原子之間的鍵，預計該催化系統將為?³-π取代開辟一個不同的領域。    

圖  DYKAT條件下1b和2i之間反應的DFT計算

參考文獻：

Chen, YW., Qiu, Y., Liu, Y. et al. Intermolecular asymmetric functionalization of unstrained C(sp3)–C(sp3) bonds in allylic substitution reactions. Nat. Synth (2024).

https://doi.org/10.1038/s44160-024-00555-z