研究背景
隨著對生物學中寡糖多功能性的深入探索，研究人員越來越意識到實現這些復雜分子的多步化學合成的重要性。寡糖是一類具有密集的立體中心和羥基的分子，在進行O-糖基化反應時，需要同時控制位點選擇性、立體選擇性和化學選擇性。傳統上，化學家們通常依賴于保護基的策略來解決這些挑戰，這不僅增加了合成的復雜性，還限制了反應的范圍和效率。其中，諸如阿約瑪、泰勒和托希瑪等科學家通過開發新型的催化劑和反應策略，試圖克服保護基依賴性帶來的限制。然而，現有的方法大多要求使用完全保護的糖基供體，或者受到底物范圍的限制，這限制了它們的普適性和效率。為了解決這一難題，四川大學鈕大文教授課題組和北京大學深圳研究生院院長、深圳灣實驗室吳云東教授團隊攜手提出了一種全新的糖基化平臺。該平臺能夠在催化劑的精確控制下，實現未保護或最小保護的糖基供體和受體之間的選擇性耦合，從而高效地合成1,2-順式O-糖苷。這一方法的關鍵在于利用基于自由基的激活技術，將烯丙基糖基磺酮轉化為反應性糖基溴化物，然后通過設計的氨基硼酸催化劑，通過多種非共價氫鍵和可逆共價B-O鍵相互作用，精確地實現糖基的傳遞。此外，不同類型的氨基硼酸催化劑可以通過調整它們與底物的相互作用模式，實現糖基化位點的切換，從而增加了反應的靈活性和適用性。相關成果在“Nature”期刊上發表了題為“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”的最新論文。 通過實驗和計算研究，作者深入探索了選擇性結果的起源，揭示了這些選擇性是由一系列復雜的非共價和可逆共價相互作用所決定的。這一研究不僅推動了寡糖合成領域的進步，簡化了復雜分子的合成路線，還避免了傳統保護基策略可能帶來的問題，如最終產物的去保護。更重要的是，這一方法開辟了新的選擇性控制的可能性，使得以往難以實現的糖基化產物得以高效獲取，為未來寡糖合成和應用研究提供了新的思路和工具。
科學亮點
（1）實驗首次展示了一種基于自由基激活的方法，將烯丙基糖基磺酮轉化為糖基溴化物，為后續的糖基化反應奠定基礎。（2）實驗通過設計的氨基硼酸催化劑，通過非共價氫鍵和可逆共價B-O鍵相互作用，將反應中間體與受體靠近，實現了精確的糖基轉移。具體來說：
- 使用基于自由基的方法激活烯丙基糖基磺酮，成功形成糖基溴化物，為進一步的糖基化反應提供了反應性的糖基供體。
- 設計的氨基硼酸催化劑在反應中起到關鍵作用，通過非共價氫鍵和可逆共價B-O鍵與反應中間體及受體糖分子之間建立特定的相互作用，確保了糖基的選擇性轉移。
- 不同的氨基硼酸催化劑可以通過調節其與底物的相互作用模式，實現糖基化反應的位點選擇性轉換，展示了方法的靈活性和廣泛適用性。
- 實驗結果表明，這種方法不僅能有效地耦合未保護或最小保護的供體和受體糖分子，還能在催化控制下實現高度位點選擇性，產生1,2-順式O-糖苷，為合成復雜寡糖及其生物學研究提供了新的策略。
總結展望
本文開發了一種新型的糖基化平臺，突破了傳統保護基依賴的合成策略，實現了對寡糖的高效合成和功能研究的重大推動。通過基于自由基的供體激活系統，作者成功地生成了電子親電性的糖基溴化物，為后續的選擇性糖基轉移奠定了基礎。設計的氨基硼酸催化劑通過與供體和受體之間的多種非共價和可逆共價相互作用，精確地控制了糖基的轉移過程，實現了1,2-順式O-糖苷鍵的有序形成。最顯著的創新在于，作者證明了催化劑結構的調整可以直接影響反應的位點選擇性，從而在不同的反應條件下實現了反應位點的切換。這一策略不僅適用于各種類型的糖，還能夠成功合成包括復雜寡糖和天然存在的糖鏈在內的多種糖類化合物。 本研究不僅展示了對保護基無依賴的新型糖基化方法的可行性，而且通過實驗和計算研究深入探討了選擇性結果的機制，為理解糖基化反應的基礎提供了新的見解。這一革新性方法為化學合成提供了一個新的范例，其普適性和潛力在于簡化復雜化合物的合成過程，同時為探索糖類在生物學中的多種功能開辟了新的研究路徑。未來，基于催化劑控制的糖基化平臺有望成為開發新藥物、生物標記物和功能性食品成分的關鍵技術，推動糖化學及其應用領域的進一步發展和創新。Dang, QD., Deng, YH., Sun, TY. et al. Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07695-4
