研究背景
隨著動脈粥樣硬化研究的深入，慢性未解決的炎癥引起了廣泛關注。動脈粥樣硬化是一種以動脈斑塊逐漸沉積為特征的疾病，最終可能導致動脈血栓事件。慢性炎癥和過量的活性氧（ROS）在這一過程中起到了關鍵作用。動脈粥樣硬化中的慢性炎癥和ROS的過量產生不僅加劇了氧化應激，還導致細胞凋亡和炎癥反應的激活，從而推動疾病的進展。在動脈粥樣硬化的治療中，抗炎策略已經顯示出巨大的潛力。比如，Canakinumab抗炎血栓結果研究（CANTOS）對大約10,000名心肌梗死后患者進行的臨床試驗表明，使用Canakinumab（一種能夠中和促炎性IL-1β細胞因子的單克隆抗體）可以顯著減少心血管事件的發生。然而，這種治療方法也伴隨著增加致命感染風險的問題。另一項心血管炎癥減少試驗（CIRT）則顯示，系統性低劑量甲氨蝶呤治療未能減少促炎細胞因子的表達或心血管事件的發生。這些結果表明，將治療藥物有效地遞送到動脈壁的病變區域可能會大大提高治療效果并最小化不良反應。鑒于上述問題的存在，為了提升動脈粥樣硬化的治療效果，迫切需要開發能夠同時解決炎癥和清除ROS的雙重功能的治療方法。此外，這些治療方法還應具備高效的病變部位積累能力、生物相容性和低毒性。其中，二維黑磷納米片（BPNSs）因其獨特的物理化學特性和優異的生物相容性，在納米醫學領域引起了廣泛關注。研究表明，BPNSs能夠有效清除過量的ROS，并已在改善急性腎損傷方面顯示出潛力。為了應對動脈粥樣硬化治療中的挑戰，哈佛醫學院Wei Chen, 陶偉教授聯合四川大學華西醫院Xiangrong Song攜手在“Nature Nanotechnology”期刊上發表了題為“Resolvin D1 delivery to lesional macrophages using antioxidative black phosphorus nanosheets for atherosclerosis treatment”的最新論文。本研究開發了具有靶向肽修飾的黑磷納米片（BPNSs@PEG-S2P/R）作為納米治療劑。這種納米治療劑結合了二維聚乙二醇化黑磷納米片（BPNSs@PEG）、S2P靶向肽和解決炎癥及抗氧化的藥物Resolvin D1（RvD1）。研究表明，BPNSs@PEG-S2P/R不僅能夠有效積聚在動脈粥樣硬化斑塊的病灶巨噬細胞中，還能夠以ROS響應釋放的方式遞送RvD1，從而顯著減少斑塊面積并提高斑塊穩定性。此外，BPNSs本身不僅作為載體遞送RvD1，還通過其優越的ROS清除能力和卓越的抗炎效果，直接作為治療劑發揮作用。利用靶向肽修飾和促炎性信號響應的藥物遞送納米平臺，本研究展示了一種創新的“納米藥物遞送藥物”方法，有效地解決了以往納米治療劑在疾病部位低積累、復雜合成路線和潛在毒性等問題。該策略不僅有效地改善了動脈粥樣硬化斑塊中的氧化應激，還展示了治療動脈粥樣硬化及其他炎癥性疾病的巨大潛力。
科學亮點
（1）本研究首次開發了針對動脈粥樣硬化的靶向肽修飾納米治療劑（BPNSs@PEG-S2P/R），集成了二維聚乙二醇化黑磷納米片（BPNSs@PEG）、S2P靶向肽和解炎抗氧化藥物RvD1。我們展示了這種納米治療劑能夠在動脈粥樣硬化斑塊的病灶巨噬細胞中有效積聚，并通過ROS響應釋放方式遞送RvD1，從而提高治療效果。
- BPNSs@PEG-S2P/R能夠顯著清除病灶巨噬細胞中的ROS，同時抑制炎癥反應，表現出優越的抗炎效能；
- 在小鼠模型中，BPNSs@PEG-S2P/R顯著減少了動脈粥樣硬化斑塊的面積，并提高了斑塊的穩定性；
- BPNSs@PEG-S2P/R不僅僅作為RvD1的載體，還因其卓越的ROS清除能力和抗炎效果而成為獨立的治療劑；
- 通過單細胞水平的分析，發現BPNSs@PEG-S2P/R能夠調節病灶巨噬細胞的基因表達和信號通路，促進炎癥和氧化應激向退行性表型的轉變。
圖文解讀
圖1：BPNSs@PEG-S2P/R的合成策略和抗動脈粥樣硬化機制示意圖。圖2：BPNSs@PEG-S2P/R的表征及RvD1負載和釋放研究。圖3：BPNSs@PEG-S2P/R處理后細胞攝取、ROS清除能力、抗炎效果、氧化低密度脂蛋白攝取和泡沫細胞形成的體外分析。圖4：BPNSs@PEG-S2P/R的藥代動力學和生物分布。圖5：通過量化病變面積和評估斑塊穩定性特征，評估BPNSs@PEG-S2P/R在小鼠中的抗動脈粥樣硬化效果。圖6：單細胞轉錄組學揭示了BPNSs@PEG-S2P/R治療調控主動脈病灶巨噬細胞的基因和關鍵分子通路。
科學啟迪
以上文章揭示了針對動脈粥樣硬化的創新治療策略，其科學在于整合了抗炎和抗氧化的雙重治療機制。通過利用二維黑磷納米片（BPNSs）作為載體，成功實現了靶向肽修飾的納米治療劑（BPNSs@PEG-S2P/R）的設計與開發，該納米治療劑不僅能有效積聚在動脈粥樣硬化斑塊中的病灶巨噬細胞內，還能同時清除ROS和解決炎癥。特別是通過創新的“納米藥物遞送藥物”策略，成功將解決炎癥的藥物RvD1準確遞送至斑塊內的巨噬細胞，顯著增強了治療效果。這一研究不僅展示了BPNSs在生物醫學中的潛力和優越性，還揭示了其在治療動脈粥樣硬化及其他炎癥性疾病中的廣闊應用前景此外，單細胞水平的轉錄組學分析深入探索了BPNSs@PEG-S2P/R治療的分子機制，為未來開發定制化治療策略提供了理論基礎。總體而言，本研究為納米技術在治療復雜疾病中的應用開辟了新的途徑，強調了綜合利用納米材料的多功能性和精準遞送能力對提高治療效果的重要性，為未來定制化醫療的發展奠定了堅實基礎。He, Z., Chen, W., Hu, K. et al. Resolvin D1 delivery to lesional macrophages using antioxidative black phosphorus nanosheets for atherosclerosis treatment. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01687-1
