研究背景
隨著藥物發現領域的不斷進展和天然產物在藥物研發中的重要性日益凸顯，研究人員對環丁二烯木脂素這一類別天然產物的興趣與日俱增。環丁二烯木脂素，又稱芳基四環烯木脂素，是一類來源于多種植物的復雜天然產物，具有多樣的結構和廣泛的生物活性，包括抗癌、抗微管聚合、抗病毒等多種活性。其中，山藥毒素（PPT）作為其代表性成員，因其在癌細胞治療中的顯著活性而成為研究的重點。然而，直接從天然產物進行半合成衍生化的方法存在顯著的限制，如生物利用度低、藥物耐藥性等問題，這限制了其在藥物開發中的應用。因此，科學家們迫切需要開發更為強大、模塊化的全新合成策略，以克服傳統方法的局限性，從而更有效地合成環丁二烯木脂素及其衍生物。因此呢，一些重要的科學家們采取了不同的策略來嘗試解決這些問題。例如，Thomson等人和Maimone等人獨立開創了環丁二烯木脂素的模塊化合成方法，利用氧化還原反應和芳基化反應等，實現了對結構復雜的環丁二烯木脂素的高效合成。Renata等人和Fuchs等人則通過化學酶合成的策略，探索了對PPT及其相關化合物的全合成路徑，進一步拓展了合成方法的多樣性和可行性。然而，盡管取得了一些進展，現有方法仍然面臨挑戰，如復雜天然產物合成的高難度和效率低下等問題。為了提高環丁二烯木脂素的合成效率和多樣性，西湖大學理學院陸海華研究員在“Nature Synthesis”期刊上發表了題為“Cyclolignan synthesis streamlined by enantioselective hydrogenation of tetrasubstituted olefins”的最新論文。作者的研究團隊致力于尋找一種更為通用和高效的合成平臺。作者在此工作中引入了一種強大且通用的銠催化不對稱選擇性氫化反應，用于合成四取代的1,2-二氫萘酯，進而實現了對多種類型環丁二烯木脂素的高效合成。這一平臺方法不僅克服了傳統半合成衍生化方法的局限性，還大大提高了合成產物的產率和對映選擇性。
科學亮點
（1）實驗首次開發了一種強大且通用的平臺用于環丁二烯木脂素的合成，該平臺基于挑戰性的銠催化不對稱選擇性氫化四取代的1,2-二氫萘酯。這項研究在超過40個例子中取得了高達99%的產率和超過99%的對映選擇性。（2）實驗通過模塊化方法，成功合成了超過三十種環丁二烯木脂素，包括許多以前未曾合成的化合物，如6-甲氧基山藥毒素、克萊斯坦毒素、黃酚苯基素、南美硬木素-4、（+）-利瑞諾醇、（+）-高烯醇C、卵葉素D、菲姆布蘭莎素A，以及阿格拉辛D、F–H（修訂了三個結構）。（3）實驗結果顯示，這一新平臺不僅能夠高效、快速地合成各種類型的環丁二烯木脂素，而且大部分合成過程中無需保護基的介入，展示了理想的模塊化特性和結構多樣性。
圖文解讀
圖2：銠催化的α,β-不飽和羧酸酯的不對稱氫化的范圍。圖4：通過2p的順反異構化合成其他類型的環丁二烯木脂素。圖5：從ent-2j′進行的各種化合物的不對稱全合成。
科學啟迪
本文開發了一種創新而強大的合成平臺，用于環丁二烯木脂素的高效合成。通過挑戰性的銠催化不對稱選擇性氫化反應，作者成功地解決了傳統合成中常見的結構復雜性和對映選擇性控制的難題。這一平臺不僅令人印象深刻地實現了超過40個環丁二烯木脂素的合成，而且在收率和對映選擇性上均達到了高水平，為未來的天然產物合成研究提供了有力的范例和方法論。具體而言，作者采用了步驟簡便、大部分無需保護基的合成策略，成功合成了多種以往未曾合成的環丁二烯木脂素衍生物，如6-甲氧基山藥毒素、克萊斯坦毒素和黃酚苯基素等。這些成果不僅拓展了已有合成方法的應用范圍，還展示了合成化學在提高結構多樣性和生物活性方面的潛力。此外，本文揭示了在天然產物衍生化合成中的新思路，即通過模塊化、全新的合成策略來克服傳統半合成方法的局限性。這種方法不僅能夠有效地應對天然產物來源有限的問題，還有助于優化衍生物的生物利用度和抗藥性。作者相信，這些成果將為未來藥物發現和開發提供新的思路和方向，特別是在追求理想藥物分子的多樣性和可控性方面，具有重要的科學和應用價值。
原文詳情：
Xu, WX., Peng, Z., Gu, QX. et al. Cyclolignan synthesis streamlined by enantioselective hydrogenation of tetrasubstituted olefins. Nat. Synth (2024).
https://doi.org/10.1038/s44160-024-00564-y
