Nature Materials：口服水凝膠！
阿經(jīng)
奇物論
2024-07-22
食物過(guò)敏已成為全球公眾關(guān)注的主要問(wèn)題，尤其是在工業(yè)化國(guó)家。意外接觸過(guò)敏原會(huì)引發(fā)危及生命的低血容量性休克，長(zhǎng)期以來(lái)，干預(yù)措施僅限于嚴(yán)格避免過(guò)敏原、緊急治療和實(shí)驗(yàn)治療。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）最近批準(zhǔn)了第一種口服免疫療法（oral immunotherapy，OIT）藥物Palforzia，它通過(guò)抑制病理性2型免疫反應(yīng)來(lái)降低花生過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。然而，10-20%的患者因不良事件而停用Palforzia，其中胃腸道事件是最常見(jiàn)的原因。此外，由于給藥間歇、OIT期間每日維持劑量不足或OIT停止僅2–24周，大多數(shù)患者無(wú)法出現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)無(wú)反應(yīng)。越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道微生態(tài)失調(diào)、微生物代謝產(chǎn)物和食物過(guò)敏之間的聯(lián)系。據(jù)報(bào)道，細(xì)菌療法，包括糞便微生物群移植和益生菌，可以恢復(fù)健康的腸道微生物群并促進(jìn)過(guò)敏原脫敏，微生物代謝產(chǎn)物被揭示為一個(gè)關(guān)鍵的聯(lián)系。然而，安全性問(wèn)題、對(duì)一組核心有利微生物物種缺乏共識(shí)以及植入率低在很大程度上限制了其臨床應(yīng)用。特別是，以前關(guān)于腸道微生物組如何促進(jìn)過(guò)敏原脫敏的研究主要集中在分析糞便樣本中的腸道共生菌和某些微生物代謝產(chǎn)物，包括短鏈脂肪酸和膽汁酸。盡管糞便采樣是一種非侵入性且方便的方法，但由于胃腸道的區(qū)域差異，糞便樣本是整個(gè)腸道微生物組的近似值。重要的是，抗原啟動(dòng)和對(duì)食物抗原的耐受始于小腸，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，小腸的微生物群和代謝產(chǎn)物在食物過(guò)敏中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，如何調(diào)節(jié)腸道微生物及其代謝產(chǎn)物，以對(duì)食物過(guò)敏進(jìn)行治療干預(yù)，目前尚不清楚。將飲食抗原遞送到小腸的抗原取樣樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）對(duì)腸道平衡和口服耐受至關(guān)重要。然而，小腸中的平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較短（小鼠和人類(lèi)為60-70分鐘），從而限制了OIT期間的抗原采樣過(guò)程和耐受誘導(dǎo)。之前，密歇根大學(xué)James J. Moon等人已經(jīng)報(bào)道了一種口服益生元凝膠，它可以延長(zhǎng)胃排空和胃腸道停留時(shí)間。鑒于此，該課題組研究人員又設(shè)計(jì)了一種基于菊粉凝膠的新型OIT平臺(tái)，用于向腸道DC口服抗原和原位調(diào)節(jié)微生物組-代謝物-免疫軸。研究人員證明，與食物過(guò)敏原配制的菊粉凝膠延長(zhǎng)了菊粉和過(guò)敏原在腸道的滯留時(shí)間，并改善了小腸中致耐受DC對(duì)過(guò)敏原的吸收。在食物過(guò)敏小鼠模型中，基于菊粉凝膠的OIT抑制T輔助2（TH2）細(xì)胞亞群，誘導(dǎo)IFNγ+和IL-10+調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，并使小腸中失調(diào)的微生物群和代謝產(chǎn)物正常化。基于菊粉膠的OIT建立了免疫耐受性，對(duì)反復(fù)的食物過(guò)敏原挑戰(zhàn)具有持久的療效。由于菊粉是一種廣泛食用的膳食纖維，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局普遍認(rèn)為是安全的，該工作顯示了基于菊粉凝膠的OIT的治療和轉(zhuǎn)化潛力。凝膠制劑保護(hù)小鼠免受過(guò)敏原挑戰(zhàn)通過(guò)簡(jiǎn)單的加熱-冷卻過(guò)程，研究人員成功制備了適合大規(guī)模生產(chǎn)和質(zhì)量控制的菊粉凝膠/過(guò)敏原。在小鼠雞蛋白卵白蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)模型中，菊粉凝膠/OVA口服免疫療法（OIT）顯示出良好的安全性和有效性，沒(méi)有體重變化、過(guò)敏反應(yīng)或血液檢查異常。經(jīng)過(guò)反復(fù)的OVA挑戰(zhàn)后，與對(duì)照組相比，菊粉凝膠/OVA組的小鼠表現(xiàn)出較少的休克反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性腹瀉和體重下降。此外，菊粉凝膠/OVA組完全防止了死亡，而OVA和PBS組的死亡率分別為19%和31%。保護(hù)效果需要過(guò)敏原與菊粉凝膠結(jié)合，且菊粉的聚合度對(duì)療效至關(guān)重要。聚合度更高的菊粉凝膠提供了更好的保護(hù)，并減少了腸道中的肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)。治療還降低了OVA特異性IgE和其他過(guò)敏反應(yīng)標(biāo)志物的水平，并將免疫反應(yīng)從TH2型轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)H1型，這可以減輕過(guò)敏反應(yīng)。圖|菊粉凝膠/卵清蛋白保護(hù)小鼠免受雞蛋白的重復(fù)過(guò)敏原挑戰(zhàn) 工程菊粉凝膠對(duì)OIT的療效至關(guān)重要研究人員對(duì)比了菊粉凝膠/OVA與原生菊粉/OVA的免疫療法效果。菊粉凝膠/OVA在反復(fù)過(guò)敏原挑戰(zhàn)中提供了持續(xù)的保護(hù)，而原生菊粉/OVA的保護(hù)效果隨時(shí)間減弱，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重休克和死亡。菊粉凝膠/OVA顯著降低了血清中的過(guò)敏反應(yīng)標(biāo)志物。菊粉凝膠的物理強(qiáng)度和粘度增加，有助于在小腸中的滯留和保護(hù)。體內(nèi)成像顯示，菊粉凝膠/OVA在小腸特別是回腸中的滯留時(shí)間更長(zhǎng)。菊粉凝膠/OVA還有助于恢復(fù)腸道屏障功能，減少FITC-地克司藍(lán)的循環(huán)水平。此外，菊粉凝膠/OVA促進(jìn)了樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)抗原的攝取，并招募了耐受性樹(shù)突狀細(xì)胞，這有助于口服耐受的誘導(dǎo)。圖|菊粉凝膠延長(zhǎng)過(guò)敏原在小腸內(nèi)的滯留時(shí)間并增加其吸收 小腸免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的誘導(dǎo)菊粉凝膠/OVA口服免疫療法通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，能改善過(guò)敏小鼠的免疫微環(huán)境，增加Treg和TH17細(xì)胞，減少致病性細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)分析證實(shí)了Treg和TH1細(xì)胞的增加，以及致病性TH2細(xì)胞的減少。體外實(shí)驗(yàn)顯示，該療法促進(jìn)了Treg細(xì)胞的分化和增殖。抗CD25抗體的給藥消除了療法的保護(hù)效果，突出了Treg細(xì)胞的重要性。抗IFNγ和抗IL-10抗體在挑戰(zhàn)階段逆轉(zhuǎn)了保護(hù)效果，表明這些細(xì)胞因子在免疫保護(hù)中的關(guān)鍵作用。總體而言，菊粉凝膠/OVA OIT通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)了對(duì)過(guò)敏原的耐受性。圖|菊粉凝膠/卵清蛋白在小腸中誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)表型 菊粉凝膠/OVA OIT建立長(zhǎng)期保護(hù)研究人員模擬了Palforzia的治療方案，使用菊粉凝膠/OVA遞增劑量治療小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)菊粉凝膠/OVA能有效抑制過(guò)敏反應(yīng)和腹瀉，減少血清中的MMCP-1和空腸中的肥大細(xì)胞數(shù)量，降低TH2細(xì)胞因子IL-4和IL-9的分泌。在OIT停止后30天，菊粉凝膠/OVA治療的小鼠在重新挑戰(zhàn)OVA時(shí)表現(xiàn)出較好的保護(hù)效果，60%的小鼠沒(méi)有腹瀉。79天后，這些小鼠在小腸固有層和腸系膜淋巴結(jié)中維持了免疫耐受特征，包括增加的Treg細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞頻率，以及降低的IL-4+Treg細(xì)胞頻率和改善的T細(xì)胞亞群比例。即使使用低劑量OVA進(jìn)行OIT，菊粉凝膠/OVA也能在OIT停止13周后提供持續(xù)的保護(hù)效果，顯示出其在誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫耐受方面的潛力。圖|菊粉凝膠/卵清蛋白建立持久的保護(hù)和持續(xù)的無(wú)反應(yīng)性 研究人員發(fā)現(xiàn)菊粉凝膠/OVA口服免疫療法(OIT)的保護(hù)效果依賴(lài)于腸道菌群的調(diào)節(jié)。使用廣譜抗生素處理小鼠后，菊粉凝膠/OVA OIT的保護(hù)效果被取消。小腸微生物群，尤其是回腸，對(duì)Treg細(xì)胞發(fā)展和口服耐受至關(guān)重要。通過(guò)16S rRNA基因測(cè)序，我們發(fā)現(xiàn)回腸內(nèi)容物的微生物多樣性低于糞便。菊粉凝膠/OVA OIT能將回腸微生物群恢復(fù)至未處理小鼠的正常狀態(tài)，而OVA處理則導(dǎo)致顯著差異。菊粉凝膠/OVA OIT還恢復(fù)了Eggerthellaceae科和Enterorhabdus屬在回腸的相對(duì)豐度，這些與OVA特異性IgE水平呈負(fù)相關(guān)。此外，菊粉凝膠/OVA減少了與食物過(guò)敏相關(guān)的致病性Helicobacter、Staphylococcus和Pelomonas在回腸的定殖。這些結(jié)果表明，菊粉凝膠/OVA OIT通過(guò)調(diào)節(jié)回腸微生物群來(lái)實(shí)現(xiàn)食物過(guò)敏原的脫敏。圖|菊粉凝膠/卵清蛋白在食物過(guò)敏中使失調(diào)的回腸微生物群正常化 機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別免疫調(diào)節(jié)鳥(niǎo)苷通過(guò)非靶向代謝組學(xué)，研究人員發(fā)現(xiàn)菊粉凝膠/OVA口服免疫療法(OIT)改變了回腸內(nèi)容物的代謝物，尤其是增加了鳥(niǎo)苷的水平，而糞便中的代謝物變化不明顯。這些代謝物變化與回腸微生物群的恢復(fù)有關(guān)，特別是Eggerthellaceae科和Enterorhabdus屬的微生物。鳥(niǎo)苷在體外實(shí)驗(yàn)中增加了Treg和TH1細(xì)胞，可能有助于OIT的保護(hù)效果。機(jī)器學(xué)習(xí)分析顯示，菊粉凝膠/OVA OIT通過(guò)調(diào)節(jié)回腸微生物群，促進(jìn)了免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，有助于食物過(guò)敏的脫敏。菊粉凝膠/過(guò)敏原OIT在多種食物過(guò)敏模型中有效，包括牛奶和花生過(guò)敏，能顯著減少過(guò)敏反應(yīng)和體溫下降。即使在口服耐受受損的情況下，菊粉凝膠/花生提取物也能提供保護(hù)。此外，較短程的治療方案同樣有效。與高劑量菊粉飲食相比，該低劑量菊粉凝膠治療在健康和過(guò)敏小鼠中均安全且耐受性良好，沒(méi)有引起2型炎癥的跡象。圖|菊粉凝膠/過(guò)敏原OIT在不同食物過(guò)敏模型中的治療效果總之，該研究開(kāi)發(fā)了一種新的基于膳食纖維的凝膠平臺(tái)，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性的腸粘膜環(huán)境，并建立長(zhǎng)期的食物過(guò)敏保護(hù)。該治療策略基于過(guò)敏原和菊粉的簡(jiǎn)單口服制劑，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局普遍認(rèn)為這是安全的，從而有可能加快生產(chǎn)和轉(zhuǎn)化的規(guī)模。此外，該工作揭示了OIT后胃腸道腸道微生物群和代謝產(chǎn)物的多樣性，并為腸道穩(wěn)態(tài)、免疫特征和食物過(guò)敏之間的相互作用提供了新的見(jiàn)解。由于失調(diào)的微生物組和代謝產(chǎn)物與各種自身免疫和過(guò)敏性疾病有關(guān)，該策略可能為微生物組調(diào)節(jié)治療干預(yù)提供一條通用途徑。Han, K., Xie, F., Animasahun, O. et al. Inulin-gel-based oral immunotherapy remodels the small intestinal microbiome and suppresses food allergy. Nat. Mater. (2024).https://doi.org/10.1038/s41563-024-01909-w
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