第一作者：Qing-Zhu Li, Wen-Lin Zou位點選擇性的遠程C-H鍵官能團化在有機化學合成領域是個非常重大的挑戰，如何對芳香烴的遠端精確位點C(sp2)-H化學鍵進行官能團化還未曾得到深入研究。有鑒于此，成都大學李俊龍教授等報道芳基C(sp2)-H對位選擇性酰基化，該反應使用N雜環卡賓有機催化劑，對遠離官能團距離達到8個化學鍵的位置進行遠程C(sp2)-H官能團化修飾。反應遵循獨特的單電子機理，通過原位生成的氮中心自由基進行選擇性芳基C-H鍵活化。這種有機催化反應方法學能夠對一些藥物化合物、氨基酸、多肽化合物進行官能團化，說明這項方法在藥物化學領域的發展前景。作者進行深入的機理研究，包括控制實驗和DFT理論計算，說明產生位點選擇性的原因，給出了N雜環卡賓有機催化劑的自由基機理。作者首先選擇含有4-氯苯磺酰基（OBsCl）離去基團的苯乙酰胺（1a）作為反應物。反應條件優化發現在60 ℃甲苯溶劑，并且含有噻唑鎓-NHC作為預催化劑（N1），加入K3PO4堿，使用醛（2a）對1a進行遠程酰基化。該反應以優異的對位選擇性生成3a，產率達到96 %（entry 1）。控制實驗。當體系不加入NHC，反應無法進行。當NHC催化劑的N位點修飾芳基取代基，反應產率非常差（entry 3, 4）。當2,2-雙芳基乙基修飾NHC的N原子，能夠得到92 %的產率（entry 5）。增加烷基分子鏈（entry 6）或者將溶劑替換為二氯甲烷（entry 7）、DMSO（entry 8）導致反應產率顯著降低。K2CO3有助于提高反應產率（94 %, entry 9），DBU有機堿（DBU, 1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯）導致反應產率顯著降低（entry 10）。作者研究該反應的敏感性，進一步展示了該反應的重復性和魯棒性（該反應在不同的底物濃度、溫度、濕度、規模化等場景都能夠很好的進行）。但是需要注意的是，氧氣濃度較高阻礙反應的發生。在優化的反應條件研究反應的兼容。首先，發現一系列烷基醛都能夠對酰胺1a進行遠程酰基化。許多苯丙醛作為反應物都能夠生成對位酰基化的產物（3a-3f），產率達到56-96 %。線性脂肪醛作為反應物能夠很好的進行反應（3g和3h）。反應物能夠兼容α-枝狀取代基（3i），硫、氮雜原子不影響反應的進行（3l和3m）。反應對含有環烷基取代基的有機醛（3n-3p）兼容。另外，乙醛酸乙酯（3q）是NHC催化非常罕見的底物，但是在該反應中得到有價值的產率。芳香醛的兼容。該反應對于對位、間位、鄰位修飾缺電子/供電子取代基的有機醛都兼容（3r-3z）。反應對雙官能團修飾的芳香醛同樣兼容（3aa-3ae），對2-萘基醛（3af）反應物能夠兼容，且產率達到89 %。一系列雜芳基醛，包括呋喃醛（3ag）、噻吩醛（3ah和3ai）、吡啶醛（3aj和3ak）、吡嗪醛（3al）、喹啉醛（3am）和喹喔啉醛（3an）都得到非常好的產率（72-96 %）。
圖5. 底物拓展（酰胺）
酰胺的兼容。在優化后的反應條件研究反應對酰胺的兼容，發現反應能夠兼容許多芳香取代基，而且反應的位點選擇性保留（3ao-3au）。甚至當芳香環修飾較強的甲氧基導向官能團（3at和3au），仍維持反應位點的選擇性。當反應物修飾較強的拉電子官能團，比如NO2（3av）、CF3（3aw和3ax）、CN（3ay），反應仍能夠發生。當芳環修飾多個取代基，該反應同樣能夠很好的發生（3az-3bi）。含有萘基的底物能夠選擇在C4位點進行（3bj），含有枝狀烷基鏈的酰胺不會影響反應選擇性（3bk）。當底物含有一定的位阻效應，反應的產率受到一些阻礙（3bl）。不同的碳鏈長度（苯丁基/苯戊基酰胺）不影響產物選擇性。含有簡單苯醇基的氨基甲酸酯同樣選擇在對位進行修飾（3bm-3bq）。含有聯苯（3br）或萘基（3bs）等雙芳基的氨基碳酸酯同樣能夠得到對位選擇性產物。環狀氨基碳酸酯（3bt）能夠得到目標位點選擇性產物，但是產率稍微降低。雙芳基酰胺作為芳基取代基同樣在C(sp2)-H官能團化反應中得到對位選擇性產物，分離產物的收率達到60-96 %（3bv-3cl）。在底物拓展中，未發現反應在其他位點形成異構體產物。
圖6. 后期官能團化（藥物分子、生物活性化合物）
藥物分子的后期官能團化。作者將這種反應方法應用于藥物骨架結構的后期官能團衍生化，對一些藥物類似物進行遠程C-H堿酰基化，產率達到48-85 %（4-19）。反應對一些自由基敏感的官能團兼容，包括酚（二氟苯水楊酸7,霉酚酸9）、氰基（非布司他febuxostat，11）、環丙基（PPAR激動劑(Ciprofibrate)12）、烯烴（亞油酸14，膽固醇18）。而且，該反應對含有糖基醛官能團的底物兼容（單糖葡萄糖（20和21）、半乳糖（22）和果糖（23））。作者通過一系列實驗和表征研究反應機理。首先發現TEMPO能夠完全阻止1a的遠程C(sp2)-H酰基化，通過高分辨質譜表征技術發現TEMPO結合的中間體（50）；通過與環丙烷1b的自由基鐘實驗生成脫芳基51產物。這些結果說明催化反應包括環己二烯自由基中間體。反應生成51產物，說明酰基化反應能夠原位切斷C-N化學鍵，從而助力脫質子反應。9-蒽基底物能夠生成螺環酮52，產率達到86 %。將52加入強堿性環境能夠轉化為目標酰基化產物53。這些實驗現象說明反應包括去芳基化的螺環酮中間體。當對位受到阻礙，反應無法發生酰基化（1c和1d）。含有E-烯烴官能團的酰胺（1e）無法得到目標產物，這是因為這種分子結構難以形成螺環自由基中間體物種。作者通過1f和1f-d的反應動力學，發現動力學同位素效應1.0，這說明去質子化反應步驟不是決速步。因此通過以上研究提出反應機理。首先通過卡賓和有機醛產生脫質子Breslow中間體，隨后發生單電子轉移SET/切斷N-O化學鍵，生成氮中心自由基IM-1，并且從Breslow中間體生成IM-2或IM-2′。IM-1隨后能夠生成螺環自由基中間體IM-3，該步驟是可逆的過程。IM-3隨后通過開殼單線態過渡態在對位發生自由基偶聯生成IM-4p（與其他位點相比，在對位反應的能量有熱力學優勢），說明對位選擇性修飾具有動力學選擇性和熱力學選擇性。IM-4p通過1,2-碳原子轉移反應生成IM-5中間體，隨后釋放卡賓催化劑得到IM-6，再通過質子轉移步驟生成芳構化產物3a。參考文獻及原文鏈接
Li, QZ., Zou, WL., Yu, ZY.et al. Remote site-selective arene C–H functionalization enabled by N-heterocyclic carbene organocatalysis. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01194-5
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01194-5
