第一作者：Cheng-Jie Zhu
通訊作者：王健純副教授
通訊作者單位：南方科技大學(xué)
氧化還原反應(yīng)通常伴隨著化學(xué)鍵的生成和立體結(jié)構(gòu)中心的生成，這種過程需要合適的氧化還原電勢。雖然電催化反應(yīng)領(lǐng)域的廣泛進步，但是發(fā)展不使用化學(xué)計量比氧化還原試劑的普適性電化學(xué)消旋反應(yīng)仍非常困難。有鑒于此，南方科技大學(xué)王健純副教授等報道通過Ir催化立體選擇性陽極脫氫反應(yīng)和隨后的Rh催化陰極加氫反應(yīng)的連續(xù)過程，實現(xiàn)了電化學(xué)二級醇的去消旋化。該反應(yīng)過程的一個挑戰(zhàn)性問題是強金屬負(fù)氫供體要求金屬復(fù)合物具有很低的氧化還原電勢，這導(dǎo)致氧化還原電勢難以兼容。作者將Rh催化劑修飾在陰極上克服氧化還原電勢難以兼容的問題。這項研究給出的方法實現(xiàn)了對生物活性化合物進行化學(xué)選擇性立體結(jié)構(gòu)設(shè)計，這個反應(yīng)方法具備非常好的官能團容忍性。作者通過表面測試和機理研究，說明化學(xué)修飾電極作為催化劑的優(yōu)勢。圖1. 電化學(xué)二級醇去消旋反應(yīng)示意圖圖2.設(shè)計電化學(xué)去消旋反應(yīng)作者對二級醇的去消旋化反應(yīng)作為研究對象進行設(shè)計。二級醇的消旋反應(yīng)包括多個步驟：首先M1手性催化劑能夠選擇與反應(yīng)物其中特定立體結(jié)構(gòu)的對映體分子反應(yīng)，生成有機酮中間體和M1-H，隨后在陽極發(fā)生氧化，生成M1和H+；隨后，電催化劑M2在陰極選擇將質(zhì)子還原并且生成M2-H化學(xué)鍵作為負(fù)氫供體；最后，M2-H將中間體酮重新生成有機醇，并且完成催化反應(yīng)。作者從氧化動力學(xué)拆分（OKR，oxidative kinetic resolution）反應(yīng)的角度優(yōu)化該反應(yīng)的過程。近期人們發(fā)現(xiàn)Ir復(fù)合物能夠與酚氧化合物（氫原子轉(zhuǎn)移）實現(xiàn)電化學(xué)有機醇的氧化。電化學(xué)氧化動力學(xué)拆分反應(yīng)與典型的OKR反應(yīng)不同，電化學(xué)氧化動力學(xué)拆分需要逐步反應(yīng)過程，其中包括電子轉(zhuǎn)移和質(zhì)子轉(zhuǎn)移，而且反應(yīng)體系需要加入堿。作者通過催化劑的篩選和反應(yīng)條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)Noyori-Ikariya催化劑能夠?qū)Χ売袡C醇進行OKR反應(yīng)。其中Ir-1催化劑（N-甲磺酰化二胺銥）具有比較好的效果（優(yōu)于N-甲苯磺酰化銥催化劑Ir-2、Rh-1催化劑、Ru-1催化劑）。比較弱的堿（K2CO3）有助于OKR反應(yīng)的進行。錨定在電極表面的電催化劑。選擇合適的電催化劑用于對生成的有機酮進行還原反應(yīng)，使用吡咯電化學(xué)聚合反應(yīng)在電極表面修飾聚合物層，這種聚吡咯層有著比較好的穩(wěn)定性和較高的活性位點。在陽極電化學(xué)聚合反應(yīng)方式能夠?qū)?/span>Rh-2配合物修飾在電極上，形成含有Rh催化劑的碳?xì)蛛姌O（Rh-CME）。電化學(xué)去消旋循環(huán)反應(yīng)（ECD, electrocatalytic cyclic deracemization）。通過使用優(yōu)化的Rh-CME電極和Ir-1催化劑嘗試ECD反應(yīng)，對反應(yīng)條件優(yōu)化后，反應(yīng)實現(xiàn)了較高的產(chǎn)率和較高的立體選擇性。通過一系列反應(yīng)條件控制實驗，說明反應(yīng)過程的電的作用非常關(guān)鍵。當(dāng)不加入Rh催化劑，反應(yīng)生成有機酮偶聯(lián)的頻那醇副產(chǎn)物，說明反應(yīng)需要Rh催化劑的作用。而且當(dāng)使用均相Rh-3催化劑，而不是修飾在電極表面的Rh-CME催化劑，反應(yīng)只有少量 (s)-1產(chǎn)物生成。碳?xì)值男阅鼙?/span>Pt更好，這有可能是阻礙了rac-1的直接陽極氧化。作者發(fā)現(xiàn)Vitamin E因為能夠影響Ir-H的氫原子轉(zhuǎn)移，因此阻礙反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)使用丙酮溶劑導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率降低。而且反應(yīng)體系加入堿作為電解質(zhì)，因此能夠避免額外加入其他電解質(zhì)。當(dāng)使用交流電，導(dǎo)致產(chǎn)物的產(chǎn)率較低。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，考察反應(yīng)底物的兼容。該反應(yīng)對廣泛的官能團兼容，包括氟（7，14，15）、環(huán)氧（11）、Boc保護的胺（12）、氯（16）、氰基（17）、縮醛（6，18）、硫醚（19）、三氟甲基（20）、酯（48）。作者發(fā)現(xiàn)使用K2CO3能夠與兼容含有可以水解的官能團的底物。此外，該反應(yīng)能夠兼容容易氧化的一級脂肪醇（10）。該反應(yīng)能夠兼容雜環(huán)化合物，比如呋喃（21）、噻吩（22）、喹啉（25）、吡啶（47）。該反應(yīng)兼容電子濃度較高的底物（6，10，11）和電子濃度較低的底物（7，8）。該反應(yīng)能夠用于強效酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑的中間體（26）的去消旋反應(yīng)，而且兼容四氫萘酚（27，28）和4-色原烷醇（29）。反應(yīng)能夠兼容二芳基醇（30），而且能夠拓展應(yīng)用于立體結(jié)構(gòu)差異較小的挑戰(zhàn)性的二級脂肪醇（31-34）（這些底物無法通過Ikariya有氧氧化OKR反應(yīng)）。而且，該反應(yīng)能夠?qū)Ψ黔h(huán)狀芳基有機醇進行去消旋化（35-46）。反應(yīng)能夠兼容雜環(huán)結(jié)構(gòu)，比如苯并呋喃（36）和苯并噻吩（37）。但是，反應(yīng)對于非環(huán)狀脂肪族二級醇不兼容。該反應(yīng)能夠?qū)β壤姿ǎ?/span>47）、薄荷醇（48）、呋喃核糖（49）、紫蘇醇（50）、香茅醇（51）和Ospemifene(奧培米芬)（52）進行去消旋。作者首先觀測驗證說明質(zhì)子和電子結(jié)合形成金屬負(fù)氫。通過D2O進行氘標(biāo)記能夠生成(s)-59，其中α和β位的52 %發(fā)生氘取代。當(dāng)使s用對映純的(s)-1，發(fā)現(xiàn)(R)-60產(chǎn)物的氘代比例達到>95 %。這個現(xiàn)象說明RhIII-H物種來自電化學(xué)質(zhì)子還原（而不是通過IrIII-H的負(fù)氫轉(zhuǎn)移）。這項研究說明這種方法可能使用容易獲取的D2O進行氫同位素交換反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)Rh-CME與均相Rh催化劑的ECD過程具有明顯區(qū)別，而且說明氧化還原電極電勢相互匹配的重要作用。通過循環(huán)伏安法測試Rh-2的氧化還原性質(zhì)，測試發(fā)現(xiàn)不可逆的2電子還原過程（RhIII→RhI, Ep=-1.29 V），隨后在配體發(fā)生兩個可逆的1電子還原（Ep=-0.63 V）。作者發(fā)現(xiàn)該體系中催化劑的停留態(tài)應(yīng)該為RhI而不是RhIII-H。由于Ir-1催化劑具有不可逆的金屬中心兩步還原反應(yīng)（IrIII→IrII, Ep=-1.26 V），這個反應(yīng)比Rh-2的還原反應(yīng)更容易發(fā)生（-1.29 V）。作者認(rèn)為反應(yīng)過程中選擇性對固定在電極表面的RhIII進行還原，而不是還原IrIII是因為電極表面的RhIII局部濃度更高。而且，作者在電化學(xué)氧化過程中發(fā)現(xiàn)原位生成Ir-1-H，對應(yīng)于Ir-H的氧化電極電勢（Ep=+0.41 V），這個結(jié)果說明RhI物種比Ir-1-H更容易發(fā)生氧化（-0.63 V vs +0.41 V）。但是固定在電極表面聚合物內(nèi)的Rh催化劑無法移動到陽極并且進行氧化還原。作者通過動力學(xué)實驗測試，進一步支持電化學(xué)ECD產(chǎn)生了不同的反應(yīng)性。
參考文獻及原文鏈接
Zhu, CJ., Yang, X. & Wang, J. Electrocatalytic cyclic deracemization enabled by a chemically modified electrode.Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s41929-024-01189-2
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01189-2
