特別說(shuō)明：本文由米測(cè)技術(shù)中心原創(chuàng)撰寫(xiě)，旨在分享相關(guān)科研知識(shí)。因?qū)W識(shí)有限，難免有所疏漏和錯(cuò)誤，請(qǐng)讀者批判性閱讀，也懇請(qǐng)大方之家批評(píng)指正。
原創(chuàng)丨米測(cè)MeLab
編輯丨風(fēng)云
研究背景
多烯環(huán)化是生物學(xué)中最復(fù)雜、最具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化之一。它從結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的前體組裝成復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。在單個(gè)反應(yīng)步驟中，簡(jiǎn)單的非環(huán)狀前體會(huì)形成多個(gè)碳碳鍵、環(huán)系統(tǒng)和立體中心。角鯊烯被認(rèn)為是三萜 (+)-龍涎酮的生物合成前體，三萜 (+)-龍涎酮是龍涎香的主要成分，龍涎香是一種在抹香鯨的胃腸道中形成的灰色蠟狀物質(zhì)。龍涎香作為香料、調(diào)味品和藥物的使用可以追溯到幾個(gè)世紀(jì)前。直到現(xiàn)在，它仍因其獨(dú)特的香味而受到高度重視。
關(guān)鍵問(wèn)題
目前，多烯環(huán)化主要存在以下問(wèn)題：
1、生產(chǎn)具有高非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性的 (?)-龍涎酮尤為重要
龍涎香中最重要的氣味成分是稀有的天然萜類(lèi)化合物 (?)-降龍涎醚，生產(chǎn)具有高非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性的(?)-降龍涎醚尤為重要，因?yàn)槊糠N非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體的氣味閾值都不同，并表現(xiàn)出不同的的氣味。
2、同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品分布和立體化學(xué)的精確控制是一項(xiàng)挑戰(zhàn)
目前，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品分布和立體化學(xué)的這種精確控制對(duì)化學(xué)家來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。特別是，高法呢醇的多烯環(huán)化為有價(jià)值的天然存在的龍涎香氣味劑 (?)- 降龍涎醚被認(rèn)為是化學(xué)合成中的一項(xiàng)長(zhǎng)期挑戰(zhàn)。
新思路
有鑒于此，馬普煤炭研究所Benjamin List等人報(bào)道了一種非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性合成 (?)-降龍涎醚和倍半萜內(nèi)酯天然產(chǎn)物 (+)- 香紫蘇內(nèi)酯的方法，該方法是在氟化醇存在下，使用高Br?nsted酸性和受限的亞氨基二磷酰亞胺酯催化劑，通過(guò)催化不對(duì)稱(chēng)多烯環(huán)化合成。包括氘標(biāo)記研究在內(nèi)的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)主要通過(guò)協(xié)同途徑進(jìn)行，符合 Stork–Eschenmoser 假說(shuō)。機(jī)理研究表明，亞氨基二磷酰亞胺催化劑的酶樣微環(huán)境對(duì)于實(shí)現(xiàn)極高的選擇性至關(guān)重要，而此前人們認(rèn)為，只有酶催化的多烯環(huán)化才能實(shí)現(xiàn)這種選擇性。
技術(shù)方案：
1、闡述了反應(yīng)的發(fā)展歷程
作者通過(guò)篩選溶劑和手性催化劑，高效合成了(-)-降龍涎醚，優(yōu)化了反應(yīng)條件，提高了可持續(xù)性，并可應(yīng)用于天然產(chǎn)物合成。
2、解析了多烯環(huán)化的機(jī)理及其高選擇性起源
作者通過(guò)KIE和氘標(biāo)記揭示多烯環(huán)化的協(xié)同機(jī)理，IDPi催化劑在低溫下高效生成(-)-降龍涎醚，PFTB中協(xié)同環(huán)化抑制逐步途徑，提高選擇性。
技術(shù)優(yōu)勢(shì)：
1、提出利用高Br?nsted實(shí)現(xiàn)高發(fā)呢醇的不對(duì)稱(chēng)多烯環(huán)化
受之前使用 IDPi 催化劑對(duì)未活化烯烴進(jìn)行催化不對(duì)稱(chēng)官能化的研究的啟發(fā)，作者提出強(qiáng)而受限的手性布朗斯臺(tái)德酸非常適合實(shí)現(xiàn)高法呢醇的不對(duì)稱(chēng)多烯環(huán)化。
2、實(shí)現(xiàn)了前所未有的小分子催化劑立體選擇性
本文作者描述了 (?)- 降龍涎醚催化不對(duì)稱(chēng)合成的開(kāi)發(fā)和實(shí)現(xiàn)，該合成具有前所未有的小分子催化劑立體選擇性，并通過(guò)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了反應(yīng)通過(guò)協(xié)同途徑進(jìn)行，且亞氨基二磷酰亞胺催化劑的酶樣微環(huán)境對(duì)于實(shí)現(xiàn)極高的選擇性至關(guān)重要。
技術(shù)細(xì)節(jié)
反應(yīng)發(fā)展
在本研究中，作者通過(guò)廣泛篩選溶劑，發(fā)現(xiàn)氟化醇顯著提高了反應(yīng)性，并在多烯環(huán)化中控制底物構(gòu)象和穩(wěn)定陽(yáng)離子中間體。使用1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(HFIP)和不同的手性Br?nsted酸(IDPi)催化劑，成功提高了選擇性，尤其是螺環(huán)己基-2-芴基取代的IDPi 8g，它以高產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映體及對(duì)映體選擇性合成了(-)-降龍涎醚。作者還探討了3,3'-取代基對(duì)選擇性的影響，并發(fā)現(xiàn)活性位點(diǎn)的縮小有助于提高選擇性。此外，該方法的可擴(kuò)展性在十克規(guī)模上得到了驗(yàn)證，且通過(guò)回收催化劑和溶劑，提高了可持續(xù)性。最后，該方法還成功應(yīng)用于倍半萜內(nèi)酯天然產(chǎn)物(+)-香紫蘇內(nèi)酯的不對(duì)稱(chēng)合成。
圖 龍涎香氣味劑( - ) -降龍涎醚的來(lái)源及其通過(guò)多烯環(huán)化反應(yīng)合成
圖 反應(yīng)優(yōu)化和放大
機(jī)理分析
接著，作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)深入探究了多烯環(huán)化的機(jī)理及其高選擇性起源。通過(guò)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)和氘標(biāo)記研究，發(fā)現(xiàn)多烯環(huán)化具有協(xié)同性質(zhì)，質(zhì)子化和C-C鍵形成同時(shí)發(fā)生。IDPi催化劑8g在低溫下主要通過(guò)協(xié)同環(huán)化產(chǎn)生(-)-降龍涎醚，而PADI催化劑則導(dǎo)致逐步過(guò)程和副產(chǎn)物生成。作者還發(fā)現(xiàn)，不同非對(duì)映體在IDPi催化下主要通過(guò)協(xié)同環(huán)化生成目標(biāo)產(chǎn)物，而空間擁擠的底物在低溫下難以進(jìn)入活性位點(diǎn)。此外，通過(guò)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)HFIP和PFTB中的反應(yīng)選擇性隨時(shí)間變化不同，HFIP中對(duì)映體比率隨時(shí)間增加，非對(duì)映體選擇性下降，而PFTB中選擇性保持穩(wěn)定。單環(huán)中間體的進(jìn)一步研究表明，協(xié)同環(huán)化和逐步途徑抑制是PFTB中高非對(duì)映體選擇性的原因。最后，發(fā)現(xiàn)IDPi催化劑對(duì)遠(yuǎn)端雙鍵具有高選擇性，而空間擁擠的底物在低溫下難以發(fā)生質(zhì)子化。這些發(fā)現(xiàn)為理解多烯環(huán)化機(jī)理和提高選擇性提供了重要見(jiàn)解。
圖 機(jī)理分析
圖 非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性的起源、單環(huán)中間體的反應(yīng)性和機(jī)理建議
展望
總之，本研究報(bào)道了可擴(kuò)展的催化不對(duì)稱(chēng)多烯環(huán)化反應(yīng)，將 (3E,7E)-高法呢醇轉(zhuǎn)化為重要的龍涎香氣味劑 (?)-降龍涎醚，解決了化學(xué)合成中長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)，并以前所未有的立體選擇性提供了所需的產(chǎn)品。該方法將在相關(guān)的多烯環(huán)化反應(yīng)中得到廣泛應(yīng)用，并可能加速?gòu)囊椎玫姆鞘中云鹗疾牧现胁粚?duì)稱(chēng)合成天然產(chǎn)物、氣味劑和藥物。
參考文獻(xiàn)：
Luo, N., Turberg, M., Leutzsch, M. et al. The catalytic asymmetric polyene cyclization of homofarnesol to ambrox. Nature (2024).
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07757-7
