特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創丨米測MeLab
編輯丨風云
推薦閱讀：諾獎得主，Nature！
研究背景
不對稱環加成反應是化學合成中的一種強有力的轉化，使化學家能夠以高度原子經濟性和立體選擇性的方式從簡單的前體合成復雜的環狀分子，特別是[4+2] 環加成是化學家合成武器庫中最強大的工具之一。
關鍵問題
然而，不對稱環加成反應主要存在以下問題：
1、不對稱高階環加成反應的探索仍處于起步階段
盡管對不對稱(3+2)，特別是[4+2]環加成反應進行了廣泛的研究，但對不對稱高階環加成反應的探索仍處于起步階段。控制 [6 + 4] 環加成的反應性和選擇性已被證明極具挑戰性，這對于生成特定的對映體富集的十元環體系至關重要。
2、開發一種獲得10元環的通用方法十分具有價值
10元環體系的獲得受限于不利的熵效應和次優的近選擇性，這些體系很難通過其他方式獲得，因此亟需提供一種通用方法來獲得非常有價值且難以獲得的 10元環。
新思路
有鑒于此，德國馬普研究所Benjamin List等人報告了高酸性和受限的亞氨基二磷酰亞胺催化劑在均相條件下不會催化不對稱環加成反應。然而值得注意的是，它們可以自發沉淀出不溶性和雙螺旋狀的非共價有機骨架，該骨架可作為簡單二烯與托品酮的 [6 + 4] 環加成的獨特反應性和立體選擇性催化劑。
技術方案：
1、闡述了IDPi NCOFs的反應發展與發現
作者開發了IDPi催化劑，自組裝成NCOF，顯著提升[6+4]環加成反應的立體選擇性和產率，為合成復雜分子提供了新策略。
2、探究了催化不對稱[6+4]環加成的底物范圍
作者通過IDPi催化劑實現[6 + 4]環加成反應，在多種二烯系統中展示了高選擇性產物，并通過再生NCOF實現了催化劑的循環使用。
3、探究了非共價有機框架（NCOF）催化的不對稱[6+ 4]環加成反應機制
作者通過多種表征研究了NCOF催化的[6 + 4]環加成反應機制，包括底物選擇性吸附、非共價相互作用和手性聚集體形成，以及可能的自我修復過程維持高選擇性，提出了可能的機理循環過程。
技術優勢：
1、設計了新型催化劑，探索了其催化[6+4]環加成反應的能力
作者通過引入酰亞胺二磷酰亞胺酯（IDPis）作為一類新型手性催化劑，試圖高酸性質子化LUMO的特性顯著降低了托品酮等6π電子環狀多烯的反應活化能，但均相催化設計的嘗試均失敗了。
2、報告了自發自組裝雙螺旋非共價有機骨架異相催化環加成反應
作者創新性地發現并利用了一種自發自組裝雙螺旋非共價有機骨架 (NCOF)，該骨架具有多種非共價相互作用，可異相催化高立體選擇性 [6 + 4] 環加成反應。
技術細節
IDPi NCOFs的反應發展與發現
作者開發了一種新型手性催化劑IDPi，通過自組裝形成非共價有機骨架（NCOF），在[6 + 4]環加成反應中實現了高立體選擇性和產率。與均相催化相比，NCOF的異相催化顯著提高了反應性和選擇性，特別是IDPi 5b在與環庚三烯酮1反應時，能高效生成具有雙環[4.4.1]骨架的產物。SC-XRD分析揭示了NCOF的納米孔結構和雙螺旋組裝，為不對稱催化提供了新的策略。通過將單一反應中間體組裝到NCOF中，可以創建一個更受限制的反應微環境。從而實現了反應性和選擇性的顯著增強。不同于現有的技術，不同于共價鍵或配位鍵，多個非共價相互作用共同創造了穩定的、催化能力強的手性NCOF。這種通過非共價相互作用形成的手性框架，為合成具有生物活性的復雜分子提供了一種有效的新方法。
圖 背景與進展
圖 非均相催化劑活性及表征
催化不對稱[6+4]環加成的底物范圍
在確定了這個不對稱[6 + 4]環加成反應中的催化活性物質后，作者選擇使用多種二烯2系統地研究底物范圍。研究發現，這些反應提供的產物3a至3j的產率(67至99%)、近似選擇性(10:1至>95:5 rr)、非對映選擇性(>95:5 dr)和對映選擇性(93:7至>99.5:0.5 er)都很好。特別值得注意的是含雜原子的二烯轉化為產物3c和3d(分別為99.5:0.5 er和>99.5:0.5 er)，它們易于進一步修飾。通過計算和實驗圓二色光譜的比較，確定了3a的絕對構型。由于NCOF的溶解度較差，作者進行了回收實驗。在反應完成后，NCOF可以通過引入新的催化量的環庚三烯酮來立即再生，然后通過直接的過濾過程進行回收。回收的NCOF在至少5次循環實驗中保持了催化性能。
圖 催化不對稱[6+4]環加成的底物范圍
機理分析
通過晶體學分析啟發，作者進一步探究了非共價有機框架（NCOF）催化的不對稱[6+ 4]環加成反應機制。核磁共振（NMR）光譜證實了反應混合物中自發形成的NCOF，而在均相條件下反應則表現出低對映體選擇性。通過對照實驗和非線性效應研究，揭示了同手性聚集體的形成傾向和BINOL主鏈絕對構型對非共價相互作用的影響。競爭實驗進一步證實了尺寸排斥效應和底物在NCOF孔隙中的遷移。動力學同位素效應（KIE）測量揭示了二烯逐步加成到活化的羥基丙酸離子上的過程。基于以上分析，作者提出了一個可能的機理循環，二烯進入NCOF孔隙與羥基丙酸離子反應，而手性NCOF可能通過自我修復過程在循環中保持高選擇性。
圖 機理分析
展望
總之，作者報告了高酸性和受限的亞氨基二磷酰亞胺催化劑可以自發沉淀出不溶性和雙螺旋狀的非共價有機骨架，該骨架可作為簡單二烯與托品酮的 [6 + 4] 環加成的獨特反應性和立體選擇性催化劑。類似的非共價相互作用可以被其他催化劑與其他底物和其他化學過程所容納。因此，這種底物模板化的NCOFs能夠解決具有挑戰性的不對稱反應，有可能克服均相催化的現有局限性。沿著這些方向的研究不僅可以為開發不同類型的NCOFs鋪平道路，而且可以通過互補的方式大大提高現有不對稱均相催化劑的催化效率。
參考文獻：
Tianyu Zheng, et al. A solid noncovalent organic double-helix framework catalyzes asymmetric [6 + 4] cycloaddition. Science, 2024, 385(6710):765-770.
DOI: 10.1126/science.adp1127
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp1127
