第一作者：Tao Sheng, Tao Zhang通訊作者：余金權(quán)（Jin-Quan Yu）教授余金權(quán)教授已發(fā)表300多篇文章，其中24篇Nature/Science，獲得2016年麥克阿瑟天才獎(jiǎng)，英國(guó)皇家化學(xué)學(xué)會(huì)院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士；由于在C-H鍵研究領(lǐng)域的深入研究，被稱為“C-H鍵活化領(lǐng)域第一人”。通過(guò)C-H鍵活化的方式進(jìn)行烷基官能團(tuán)脫氫生成的烯基官能團(tuán)能夠作為多功能的反應(yīng)位點(diǎn)，用于兩個(gè)相鄰sp3碳原子位點(diǎn)進(jìn)行后期結(jié)構(gòu)衍生化轉(zhuǎn)化。但是如何以立體選擇性的方式進(jìn)行C-H金屬化過(guò)程進(jìn)行脫氫仍然是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。有鑒于此，余金權(quán)（Jin-Quan Yu）教授等報(bào)道Pd催化對(duì)環(huán)狀烷基酰胺的β,γ-脫氫，反應(yīng)使用手性惡唑啉-吡啶酮配體，得到一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的碳環(huán)化合物，這個(gè)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異的立體選擇性（>99 % e.e.）。這種方法得到的β,γ不飽和碳環(huán)化合物是常用的Diels-alder反應(yīng)難以得到。通過(guò)配體調(diào)控能夠?qū)⒚摎浞磻?yīng)和C-H烯烴化反應(yīng)之間進(jìn)行串聯(lián)，從而生成手性β-亞烷基-γ-內(nèi)酯化合物。這種催化反應(yīng)能夠應(yīng)用于生物學(xué)領(lǐng)域的重要化合物，包括二萜和五環(huán)三萜化合物。通過(guò)手性配體的調(diào)節(jié)，作者能夠?qū)μ辑h(huán)內(nèi)的四個(gè)不同位點(diǎn)分別得到特定結(jié)構(gòu)的對(duì)映體分子。
基于之前發(fā)展的雙齒配體奎寧-吡啶酮（quinuclidine–pyridone）配體能夠?qū)︳人岬孜镞M(jìn)行β,γ-脫氫轉(zhuǎn)化，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)發(fā)展手性催化劑，將其拓展為不對(duì)稱催化模式，得到含有雙鍵的手性碳環(huán)結(jié)構(gòu)。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，使用手性奎寧-吡啶酮配體（L5）進(jìn)行催化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了60 %的1H NMR產(chǎn)率，同時(shí)獲得適中的不對(duì)稱ee選擇性（48 %）。但是在進(jìn)一步調(diào)節(jié)配體和反應(yīng)條件的過(guò)程中，無(wú)法得到更高的e.e.選擇性。因此，作者將底物羧酸分子轉(zhuǎn)向合成更有價(jià)值的酰胺。比如，磺胺是非常常見(jiàn)的羧酸的生物等電子體，當(dāng)使用對(duì)甲苯磺酰作為保護(hù)基的脂肪族酰胺（1a）作為反應(yīng)物，能夠生成類似的產(chǎn)率和e.e.立體選擇性。隨后研究了一系列手性配體，包括MPAA（單-N-保護(hù)的氨基酸）、MPAAM（單-N-保護(hù)氨基乙胺）、MPAO（單-N-保護(hù)氨基惡唑啉）、MPAThio（氨基乙基苯硫醚），但是這些配體都無(wú)法產(chǎn)生脫氫催化活性。因此作者基于之前工作，使用手性惡唑啉導(dǎo)向官能團(tuán)增強(qiáng)甲基C-H鍵的導(dǎo)向作用，合成了一系列手性雙功能的惡唑啉-吡啶酮配體，這些配體能夠與Pd(II)配位形成五元環(huán)（L6, L7）或者六元環(huán)（L8-L12）的螯合形式。實(shí)驗(yàn)顯示雖然脫氫產(chǎn)物的產(chǎn)率比較低，但是其中L7配體能夠在反應(yīng)中得到優(yōu)異的立體選擇性（>99 % e.e.）。對(duì)L6和L7對(duì)比，發(fā)現(xiàn)芳基取代基修飾手性惡唑啉環(huán)有助于反應(yīng)。在這個(gè)結(jié)果的基礎(chǔ)上，合成了一系列芳基官能團(tuán)取代的配體，L8-L12，其中L8配體能夠得到68 %的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性（99 % e.e.）。 
圖3. 酰胺β,γ-脫氫轉(zhuǎn)化條件優(yōu)化反應(yīng)兼容性。在優(yōu)化配體結(jié)構(gòu)和反應(yīng)條件后，拓展反應(yīng)對(duì)脂肪族酰胺底物的兼容性。首先嘗試了各種官能團(tuán)的容忍性，包括對(duì)甲苯磺?；鵗s（2a）、4-硝基苯磺?；?-Ns（2b）、甲磺酰基Ms（2c）、2-三甲基甲硅烷基乙磺?；鵖ES（2d）、4-氰基苯磺酰基Cs（2e）、4-甲氧基苯基磺?；鵐bs（2f），發(fā)現(xiàn)這些配體都能夠兼容，以中等或者較高的收率生成手性β,γ-脫氫產(chǎn)物，而且立體選擇性達(dá)到99 % e.e.。反應(yīng)對(duì)α-取代基修飾的環(huán)己烷反應(yīng)物兼容，包括三氟甲基（2i）、甲氧基（2j）、氯（2k）、氟（2l）等兼容。其中Cl能夠作為合成的把手進(jìn)一步衍生化轉(zhuǎn)化。此外，環(huán)庚烷酰胺也能夠以95 % e.e.選擇性生成β,γ-脫氫產(chǎn)物。作者進(jìn)一步的擴(kuò)大1.0 mmol量級(jí)，1a同樣能夠非常好的進(jìn)行，生成66 %的產(chǎn)物，立體選擇性達(dá)到99 % e.e.，這說(shuō)明反應(yīng)放大的效果很好。后期官能團(tuán)化。對(duì)一些代表性的萜類天然產(chǎn)物化合物的脫氫催化反應(yīng)情況進(jìn)行研究，異甜菊醇(Isosteviol)、二氫異替維醇（dihydroisosteviol）作為非常重要的二萜化合物具有豐富的藥物活性，包括抗炎、抗高血壓、抗癌、抗病毒、抗菌等藥效。這種反應(yīng)方法能夠以優(yōu)異的產(chǎn)率生成β,γ-脫氫產(chǎn)物（2o, 2p）。非常奇怪的是，齊墩果酸（oleanolic acid）和烏蘇酸（ursolic acid）含有兩個(gè)相鄰的環(huán)己烷的環(huán)，但是只有其中一個(gè)環(huán)能夠發(fā)生不飽和脫氫反應(yīng)（2q, 2r）。甘草次酸（glycyrrhetinic acid）、3-羰基甘草次酸(3-oxoglycyrrhetinic acid)、甘珀酸（carbenoxolone acid）在反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異的位點(diǎn)選擇性。而且，當(dāng)使用兩種手性惡唑啉-吡啶酮配體進(jìn)行催化反應(yīng)，能夠分別得到兩種手性結(jié)構(gòu)的脫氫產(chǎn)物（2aa-2af），產(chǎn)率達(dá)到72-88 %。圖6. 酰胺的β,γ-脫氫、C-H鍵烯烴化串聯(lián)作者之前研究了脫氫反應(yīng)和隨后的烯烴化串聯(lián)催化反應(yīng)。因此，作者基于這些研究，發(fā)展了酰胺的脫氫催化和烯烴化串聯(lián)催化，能夠合成具有應(yīng)用前景的手性γ-內(nèi)酯。首先，驗(yàn)證了手性惡唑啉-吡啶酮雙功能配體能夠用于脫氫和烯烴化串聯(lián)反應(yīng)。1-甲基環(huán)己烷-1-甲酰胺（1-Methylcyclohexane-1-carboxamides）以及修飾各種不同保護(hù)官能團(tuán)（Ts (3a), Ms (3b), SES (3c), Mbs (3d), Cs (3e), 4-Ns (3f),）的反應(yīng)物能夠兼容該反應(yīng)，反應(yīng)能夠以72 %的收率生成γ-內(nèi)酯，立體選擇性達(dá)到99 % e.e.（3a-3e）。反應(yīng)兼容許多α-取代基，包括三氟甲基（3j）、氟（3k）、氯（3l）、甲氧基（3m），能夠以42 %-64 %的收率和優(yōu)異的立體選擇性（>99 % e.e.）。此外，對(duì)不同尺寸的環(huán)狀化合物兼容，包括環(huán)庚烷（3n）和環(huán)辛烷（3o）。當(dāng)1a進(jìn)行克級(jí)量合成時(shí)，能夠以66 %的收率和>99 % e.e.不對(duì)稱選擇性生成3a。這種串聯(lián)催化反應(yīng)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜化合物兼容性非常好，比如異甜菊醇（isosteviol）和二氫異甜菊酚（Dihydroisosteviol）。非常有趣的是，齊墩果酸（3r）在烯烴化轉(zhuǎn)化反應(yīng)過(guò)程中選擇性的不會(huì)進(jìn)一步反應(yīng)生成γ-內(nèi)酯化產(chǎn)物。當(dāng)反應(yīng)使用手性惡唑啉-吡啶酮配體的兩種不同對(duì)映體，反應(yīng)能夠以不同反應(yīng)方式進(jìn)行立體選擇性轉(zhuǎn)化（3aa-3af）。作者使用1a作為反應(yīng)物，研究了烯烴側(cè)的兼容性。除了對(duì)結(jié)構(gòu)不同的丙烯酸酯兼容（5a-5c），而且對(duì)許多Michael加成反應(yīng)的烯烴受體化合物兼容，并且得到中等或者較高的收率（32 %-84 %），立體選擇性達(dá)到99 % e.e.。此外，反應(yīng)對(duì)N-苯基-馬來(lái)酰亞胺（5k）兼容，能夠生成手性結(jié)構(gòu)螺環(huán)吡咯烷，得到適中或者優(yōu)異的立體選擇性。而且反應(yīng)對(duì)一些缺電子的烯烴不兼容，包括乙烯磺酰氟（5l）、苯基（乙烯磺酰基）胺（5m）、2-（乙烯基磺?；┍讲d]噻唑（5n）和4-戊烯-3-酮（5o）。Sheng, T., Zhang, T., Zhuang, Z. et al. Synthesis of chiral carbocycles via enantioselective β,γ-dehydrogenation. Nat. Synth (2024).DOI: 10.1038/s44160-024-00628-zhttps://www.nature.com/articles/s44160-024-00628-z
