香蕉青草久久成人网,国产午夜免费一区二区三区,日本1区

兩位院士合作，Ir催化，登上Nature Catalysis！

納米技術催化計 2024-08-22

均相催化與酶催化群-2：929342001

第一作者：Liang-Wen Qi

通訊作者：盧一新院士、K. N. Houk院士

通訊作者單位：新加坡國立大學、加州大學洛杉磯分校

圖1. Ir催化疊氮芳烴不對稱C-H鍵官能團化

如何通過親核芳香取代的方式實現芳烴的C-H鍵官能團化仍然是個巨大的挑戰。

有鑒于此，新加坡國立大學盧一新教授、加州大學洛杉磯分校K. N. Houk教授等報道Ir-類氮賓（nitrenoid）催化芳烴C-H鍵官能團化的策略，這種合成方法能夠使用常見的芳基疊氮化合物作為親電試劑，與多種多樣的親核試劑反應。反應能夠以惡唑啉配位的Ir作為催化劑，以立體選擇的方式合成手性2-氨基-2′-羥基-1,1′-聯萘化合物，由于這個化合物能夠作為分子砌塊、配體、不對稱催化劑等應用，說明該反應方法的應用前景。反應機理研究以及DFT理論計算結果顯示該反應通過Ir-類氮賓中間體進行C-H鍵官能團化轉化。這種芳烴C-H鍵官能團化反應能夠拓展芳香族化合物親核取代反應，有助于合成含有苯胺結構的功能化合物。

芳基疊氮化合物(phenyl azide)的C-H鍵官能團化

圖2. 現有的芳烴C-H鍵官能團化、金屬-類氮賓催化反應

首先對苯基疊氮化物與各種親核試劑的反應，說明這種類氮賓中間體能夠通過S_N2實現芳烴C-H鍵官能團化。以吲哚作為親核進攻反應物進行研究（吲哚時非常重要的生物活性分子結構、天然產物化合物結構、材料科學的重要成分）。對一系列常用過渡金屬催化劑測試，發現[Cp*IrCl₂]₂能夠生成產物3a的收率為8 %，[Ru(p-cymene)Cl₂]₂或者[Cp*RhCl₂]₂沒有催化活性。使用含有亞胺配體的Cp*-Ir催化劑（Ir1），反應獲得比較好的收率，而且反應過程中沒有發現鄰位的異構體產物。隨后對反應的其他參數進行優化，產率達到了88 %。

研究了結構各異的芳基疊氮化合物的反應兼容性。結果顯示鄰位修飾取代基（比如丙基（3b）、碘（3c））表現比較好的產率。間位修飾醚（3d）、氯（3e）、酰胺（3f）、苯基（3g）、酯基（3h）的底物同樣具有很好的反應。反應對2,5-雙位點修飾的底物（3i和3j）也表現非常好的兼容性，3,5-雙位點修飾的底物（3k）反應的對位/鄰位產物比例為8:1。對位修飾取代基的苯基疊氮化物（3l）能夠以非常好的收率生成鄰位官能團化產物。此外，稠環化合物，比如萘（3m）、二苯并呋喃（3n）和吲唑（3o）都是非常合適的底物。

這種C-H鍵官能團化反應策略還能夠用于復雜天然產物以及治療藥物（3p-3r）的后期衍生化。作者發現反應對吲哚底物有兼容性，C2位點取代的吲哚能夠很好的轉化為目標產物（3s-3u）。作者發現N-烷基化官能團起到非常重要的作用，修飾芐基的吲哚能夠生成一定產物（3v），但是修飾N-甲氧基羰基官能團的底物（3w）反應受到阻礙，特別是N-H吲哚底物沒有生成芳基化的產物。當使用C-4（3x）、C-5（3y）、C-6（3z）修飾取代基的吲哚底物在該反應中能夠得到優異的收率。當使用1,3-二甲基吲哚作為親核試劑，與疊氮苯反應只生成極少量的產物（3aa），當和β-疊氮萘反應時，以72 %的收率生成2-芳基化的產物（3ab）。

總之，這個Ir-類氮賓方法時一種普適性的策略，能夠兼容各種芳基疊氮化合物以及廣泛的親核試劑。

圖3. Ir-類氮賓催化芳基疊氮化合物的C-H鍵官能團化

立體選擇合成NOBINs化合物

圖4. Ir-類氮賓實現β-疊氮萘和β-萘酚C-H鍵不對稱官能團化

作者使用優化的Ir-類氮賓芳烴C-H鍵官能團化體系合成重要意義的有機化合物。作者進一步研究軸手性化合物的不對稱合成，軸手性化合物在不對稱催化、天然產物合成、藥物化學、材料科學領域的應用非常廣泛。比如，BINAP（2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘）、BINAM（(1,1'-聯萘)-2,2'-二胺）、NOBIN（2'-氨基-2-羥基-1,1'-聯萘）。這些化合物在不對稱催化領域起到非常重要的作用，但是這些化合物的合成通常需要使用Cu或Fe進行交叉偶聯，或者Lewis酸作為催化劑進行偶聯。

作者調節Ir催化劑的配體，優化Ir催化合成NOBINs的反應。1,1'-聯-2-萘酚構筑的Ir2不對稱結構催化劑難以在產物中得到優異的立體選擇性。此外，當使用含有N,N′-雙齒配體的結構不對稱Ir(III)催化劑Ir3和Ir4，（在C(sp³)-H鍵酰胺化反應中具有非常好的效果，能夠調節?；┲虚g體的反應活性），但是Ir3和Ir4沒有產物生成，這說明芳基氮烯和?；┲g的反應活性存在巨大的不同。隨后加入酸性添加劑，加快C-H鍵活化反應速率。作者發現手性磷酸L1配體或者L1-Ag沒有引發不對稱催化反應的發生。

隨后使用廣泛使用的惡唑啉配體研究Ir(III)的不對稱催化活性，結果顯示Ir5催化劑的產物只能得到22 % e.e.的立體選擇性，隨后研究結構修飾對惡唑啉催化的效果，發現修飾茚滿結構的惡唑啉配體得到改進的立體選擇性（Ir8，50 % e.e.）。而且，進一步的在修飾的茚滿位點安裝取代基能夠進一步調節立體相互作用和電子相互作用，結果顯示Br修飾的茚滿在催化反應得到顯著改善的立體選擇性。當使用萘替換苯作為配體，得到的Ir16催化劑得到最好的立體選擇性，另外Ir16化合物的合成達到克級量的水平。

使用Ir16作為催化劑，作者更換溶劑、溫度、反應濃度進一步優化反應體系，其當Ir16催化劑的比例為5 mol %，在TFE溶劑和40 ℃進行反應目標產物7a的產量達到92 %，立體選擇性達到91 % e.e.。

圖5. 底物拓展。Ir-類氮賓催化β-疊氮萘和β-萘酚C-H鍵不對稱官能團化

反應拓展。首先拓展β-萘酚結構的反應物，丁基（7b）、環丙基（7c）、環己基（7d）取代基的反應物都對反應適用，得到高產率和優異的立體選擇性。反應能夠兼容含有溴（7f, 7k, 7m）、碘（7n）、醚（7j）、酯（7g和7l）、氨基甲酸酯（7h）取代基的底物。反應能夠合成含有頻那醇硼酸酯官能團的NOBIN 7i，其中的硼酯官能團能夠通過交叉偶聯反應進行衍生化。對芳基官能團修飾的β-萘醇底物進行拓展。C6位點修飾苯官能團的底物（7e）能夠兼容。當C3位點修飾苯基，能夠以較高的立體選擇性生成對應的產物（7o）。除了萘醇之外的親核試劑同樣能夠合成NOBIN衍生物（7p-7z）。這個合成方法學實現了β-萘酚和2-疊氮萘的各種合成，表現了對底物的廣泛兼容（8-10）。此外，由于反應具有非常溫和的反應條件，因此能夠對生物活性化合物進行后期衍生化轉化。比如，能夠以92 %產率和單一手性對映體的方式生成含有雌酮（12）的產物。

機理研究

圖6. 反應機理

通過控制實驗和DFT理論計算研究反應機理，排除了3,3-σ重排反應的可能性，排除了自由基反應的可能性，驗證反應是S_NAr過程。作者通過¹H NMR測試，發現萘疊氮化合物8l與Ir1進行反應的時候，C6甲基向低場移動（δ, 2.61），說明生成的Ir中間體導致苯環產生更強的親電性，因此有助于S_NAr反應的發生。通過DFT理論計算研究疊氮萘（8a）與β-萘酚（9a）在Ir16催化劑的反應機理和過程?；诶碚撚嬎憬Y果，說明芳基Ir類氮烯中間體的形成是反應過程的決速步，這個結果與動力學實驗的結果相符，與非線性效應（NLE, non-linear effect）符合。

通過機理研究和DFT理論計算，說明反應的中間體是Ir類氮賓過程的C-H鍵官能團化轉化。這項關于金屬類氮賓中間體的C-H鍵催化活化反應為發展新型S_NAr反應提供機會，能夠推動和發展新型芳烴C-H鍵官能團方法學。

作者介紹

K.N.Houk教授于1993年成為新西蘭Erskine院士，2002年當選美國文理科學院院士，2003年當選國際量子分子科學院院士，2010年當選美國國家科學院院士，2021年當選中國科學院外籍院士。

Houk教授于1984年獲美國化學會（ACS）Akron分會獎；1988年獲ACS Arthur C. Cope學者獎；1991年獲ACS James Flack Norris物理有機化學獎；1998年獲國際理論化學家協會（WATOC）Schrodinger獎章，比利時魯汶大學的Bruylants Chair稱號；ACS南加州Tolman獎章；2003年獲ACS計算化學和計算藥學獎章；2009年獲ACS Arthur C.Cope獎；2012年獲英國皇家化學會the Robert Robinson Award。

Houk教授是理論化學領域的權威和計算有機化學家。他的研究小組致力于提升研究化學反應的方法，復雜有機反應的計算模型，理論推測的實驗驗證。他的研究聚焦于酶催化反應的理論研究和設計，不對稱合成反應的定量模擬，周環反應和競爭性雙自由基反應的動力學和機理，hemicarcerands和其他受體-配體復合物的反應和分子動力學。致力于提升研究化學反應的方法，復雜有機反應的計算模型，理論推測的實驗驗證。

盧一新教授，新加坡國立大學化學系系主任。盧一新教授本科畢業于復旦大學，獲理學學士學位。2000年獲加拿大麥吉爾大學博士學位，博士后期間師從諾貝爾化學得主野依良治（Ryoji Noyori）從事研究工作。2003年9月加入新加坡國立大學化學系，2014 晉升為教授，現任新加坡國立大學化學系系主任，新加坡國家科學院院士，新加坡化學會副主席。