通訊作者：James P. Morken教授、Eranthie Weerapana教授、James K. Chen教授通訊作者單位：波士頓學(xué)院、斯坦福大學(xué)雖然芳環(huán)結(jié)構(gòu)在藥效化合物分子中非常常見(jiàn)，但是這些結(jié)構(gòu)在開(kāi)發(fā)新型藥物分子的過(guò)程中可能產(chǎn)生一些不利的影響。人們發(fā)現(xiàn)非芳香環(huán)的等電子體（isosteric）替代苯環(huán)等芳香環(huán)，能夠提高藥物化合物的藥效、代謝、溶解度、親脂性。此外相比于芳環(huán)的平面結(jié)構(gòu)，大多數(shù)藥物分子的結(jié)構(gòu)是非平面，且藥物靶向結(jié)合位點(diǎn)通常具有手性。因此，使用具有立體結(jié)構(gòu)的等電子體替換苯環(huán)等芳香結(jié)構(gòu)有可能改善對(duì)靶標(biāo)的親和性。但是由于從現(xiàn)有的容易得到的原料出發(fā)進(jìn)行簡(jiǎn)單和規(guī)?；牧Ⅲw選擇性合成等電子體化合物的方法非常罕見(jiàn)，因此阻礙了這項(xiàng)研究的發(fā)展。有鑒于此，波士頓學(xué)院James P. Morken教授、Eranthie Weerapana教授、斯坦福大學(xué)James K. Chen教授等報(bào)道一種新型Pd催化反應(yīng)，能夠?qū)N類(lèi)衍生物化合物轉(zhuǎn)化為含有硼酸酯的三環(huán)庚烷（nortricyclanes），這個(gè)三環(huán)結(jié)構(gòu)是間二取代芳環(huán)的等電子體。而且，當(dāng)使用手性催化劑，能夠進(jìn)行立體選擇性Pd催化，而且生成的產(chǎn)物分子的硼酸酯官能團(tuán)衍生化能夠得到廣泛的結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，藥效分子化合物安裝三環(huán)烷結(jié)構(gòu)能夠產(chǎn)生更好的生理性質(zhì)和立體選擇性生物活性。作者發(fā)現(xiàn)這種簡(jiǎn)單便宜的合成過(guò)程以及三環(huán)烷分子骨架結(jié)構(gòu)的性質(zhì)有可能發(fā)展新型生物活性藥劑。波士頓學(xué)院張明愷博士（2018年本科畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)系，現(xiàn)康奈爾大學(xué)博士后）為論文第一作者。圖2. Pd催化立體選擇性構(gòu)筑手性三環(huán)烷化合物反應(yīng)分子的設(shè)計(jì)。雙環(huán)化合物降冰片二烯（norbornadiene）（1）骨架結(jié)構(gòu)為研究非經(jīng)典的碳正離子的性質(zhì)提供機(jī)會(huì)，而且為探索均勻共軛的穩(wěn)定有機(jī)結(jié)構(gòu)以及對(duì)化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)的影響。由于降冰片二烯的雙環(huán)[2.2.1]結(jié)構(gòu)的兩個(gè)π化學(xué)鍵之間具有相互作用，因此當(dāng)雙環(huán)[2.2.1]與親電試劑發(fā)生加成反應(yīng)，雙環(huán)骨架結(jié)構(gòu)能夠轉(zhuǎn)化為三環(huán)。人們?cè)谥暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)雙環(huán)有機(jī)金屬化合物（3）能夠通過(guò)形成C-C鍵進(jìn)行閉環(huán)，生成三環(huán)分子骨架結(jié)構(gòu)（4）。這項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)不同的反應(yīng)方式。當(dāng)使用催化量Pd復(fù)合物和化學(xué)計(jì)量比的親電試劑替代化學(xué)計(jì)量比的Hg鹽反應(yīng)，能夠以催化的方式生成三環(huán)烷分子骨架（4）。而且，作者發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)的重要意義在于能夠通過(guò)硼酸酯化合物（5）以立體化學(xué)方式構(gòu)筑模塊化的苯等電子體化合物。而且5號(hào)分子作為反應(yīng)物具有非常好的穩(wěn)定性，能夠批量的購(gòu)買(mǎi)。含有兩個(gè)硼酸酯官能團(tuán)的5號(hào)分子反應(yīng)轉(zhuǎn)化為6的反應(yīng)能夠保留一個(gè)硼酸酯官能團(tuán)。通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件，能夠以優(yōu)異的立體選擇性生成一系列對(duì)映體富集的硼酯修飾三環(huán)烷。 催化反應(yīng)設(shè)計(jì)與條件優(yōu)化。使用Pd(OAc)2和手性雙芳基磷配體（L1）作為催化劑，以降冰片烯聯(lián)硼化合物（5）和有機(jī)親電試劑用于立體選擇性形成三環(huán)庚烷分子結(jié)構(gòu)。當(dāng)與結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的芳基溴反應(yīng)，能夠以高產(chǎn)率和高立體選擇性進(jìn)行。反應(yīng)能夠生成缺電子（12,13）或富電子（13,15）化合物。必須注意的是，當(dāng)使用含有強(qiáng)拉電子的硝基芳基作為親電試劑，反應(yīng)的選擇性受到影響（16）。作者發(fā)現(xiàn)雜環(huán)親電試劑能夠參與該反應(yīng)（20-23）。沒(méi)有保護(hù)的芳胺或者苯酚不影響反應(yīng)的進(jìn)行，而且一些非芳基親電試劑（24,25）同樣表現(xiàn)具有前景的反應(yīng)活性。鑒于從三環(huán)烷化合物合成的規(guī)?；嵌群凸倌軋F(tuán)轉(zhuǎn)化的角度，研究了轉(zhuǎn)化硼酸酯基團(tuán)的功能，發(fā)現(xiàn)硼酸酯官能團(tuán)能夠發(fā)生交叉偶聯(lián)（26）、烯丙基化和羧基化（27,28）、胺基化（29）、同系化（30）等衍生化。反應(yīng)機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)物能夠形成環(huán)狀硼烷氧基中間體32（cyclic ate complex）。通過(guò)DFT理論計(jì)算模擬反應(yīng)能量變化，發(fā)現(xiàn)首先生成Pd-烯烴復(fù)合物（GS0），隨后LPd(0)和親電試劑之間發(fā)生氧化加成，之后與32結(jié)合。隨后分別研究了兩種反應(yīng)路徑的能量變化情況，在path A路徑中，烯烴通過(guò)碳鈀化反應(yīng)生成Pd(II)中間體GS1a，隨后與Pd(II)發(fā)生置換反應(yīng)，其中有機(jī)硼作為親核試劑，而且將金屬還原并釋放；在另一種path B反應(yīng)過(guò)程中，烯烴與Pd(II)結(jié)合后產(chǎn)生較高的親電性，能夠與TS1b發(fā)生親核鈀化生成GS1b，隨后發(fā)生直接的還原消除反應(yīng)生成產(chǎn)物。DFT理論計(jì)算結(jié)果顯示，碳鈀化路徑在能量上更容易發(fā)生。通過(guò)研究KIE效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)機(jī)理與親核鈀化過(guò)程更相符。因此，作者認(rèn)為反應(yīng)更傾向于通過(guò)碳鈀化（carbopalladation）而不是親核鈀化（nucleopalladation）進(jìn)行。生物化學(xué)性質(zhì)和生理效應(yīng)圖4.三環(huán)等電子體分子的藥效分析以及FAAH和Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)的抑制功能研究三環(huán)庚烷骨架結(jié)構(gòu)與生物活性分子的兼容。分別制備33的兩種對(duì)映異構(gòu)體（脂肪酸水解酶抑制劑URB597的等電子體）并且進(jìn)行分析與研究。雖然三環(huán)庚烷化合物的分子量與URB597分子量類(lèi)似，但是三環(huán)結(jié)構(gòu)分子在水溶性緩沖溶液中的溶解度提高10倍，而且同時(shí)仍具有較高的親脂性（α?log?D）。而且在小鼠肝微粒體測(cè)定實(shí)驗(yàn)中，三環(huán)結(jié)構(gòu)等電子體化合物具有比URB597更加優(yōu)異的代謝穩(wěn)定性。鼠腦勻漿使用不同濃度化合物處理，隨后暴露在絲氨酸水解酶探針化合物氟磷酸鹽（FP）-生物素。FP標(biāo)記的蛋白能夠富集在鏈霉抗生物素蛋白珠，隨后通過(guò)質(zhì)譜分析。結(jié)果顯示三環(huán)庚烷等電子體化合物的效果雖然不如URB597，但是保留了抑制FAAH的能力，而且表現(xiàn)不同的功效。此外，等電子體結(jié)構(gòu)的引入不會(huì)改變URB597的蛋白質(zhì)組的選擇性，對(duì)FAAH的選擇性明顯優(yōu)于其他23種絲氨酸水解酶。 Zhang, M., Chapman, M., Sarode, B.R. et al. Catalytic asymmetric synthesis of meta benzene isosteres. Nature (2024).DOI: 10.1038/s41586-024-07865-4https://www.nature.com/articles/s41586-024-07865-4
