8月29日，Nature（《自然》雜志）在線發表了武漢大學化學與分子科學學院、高等研究院雷愛文/李武教授團隊的最新的電合成新技術研究“Electrocatalytic Reductive Deuteration of Arenes and Heteroarenes”。9月9日，雷愛文教授/易紅教授/戚孝天教授在Nature Chemistry上發表最新研究進展。 對分子進行多個位點官能團化能夠得到得到復雜結構化合物。但是，由于化學反應通常在反應活性最高的位點發生反應，因此如何對反應位點和遠端惰性C(sp3)-H鍵同時進行官能團化仍然是個非常大的挑戰。此外，如何精確控制反應的位點選擇性，從而活化遠端C(sp3)-H鍵是另一個難點。有鑒于此，武漢大學雷愛文教授、易紅教授、戚孝天教授等報道烯烴雙官能團化的模塊化新方法，能夠通過光催化/Co雙功能催化體系，分別通過自由基官能團易位、遠程C(sp3)-H鍵去飽和化實現烯烴的雙重官能團化。通過自由基加成、官能團易位、Co氫原子轉移的結合，成功實現了C=C雙鍵和另外一個官能團的位置變換，能夠精確控制位點的選擇性和E/Z立體選擇性。這個反應在氧化還原為中性的條件進行反應，能夠兼容大量的氟烷基和磺酰基自由基前體，反應能夠移動苯甲酰氧基、乙酰氧基、甲酰基、氰基和雜芳基的位置。這個反應方法實現了同時轉化多個官能團。
反應條件優化
使用2-溴-2,2-二氟-1-嗎啉乙酮（1）作為自由基前體分子，并且使用不同的烯烴作為自由基受體，優化反應條件。結果顯示，4-二甲基戊-1-烯-3-基苯甲酸酯（2）是最合適的受體分子能夠選擇性的發生1,2-遷移。通過系統的反應條件優化，得到最優的反應條件A。在最合適的反應條件(A)，使用1.2 mol % Co(dpgBF2)2(MeCN)2作為HAT催化劑，25 mol % DIPEA堿，2倍量KOAc堿，二氯乙烷/MeCN混合溶劑進行反應。在藍光LED照射和80 ℃反應3 h，能夠以71 %的分離收率生成產物3。對比實驗發現，使用其他鈷肟（cobaloxime）催化劑或甲鈷胺（methylcobalamin），反應產率或者位點選擇性降低（Entry 2~7）。此外，發現改變溫度，或者使用NaOAc替代KOAc，或者使用NEt3替代DIPEA導致3產物的產率或選擇性降低。當使用DCE溶劑，僅能以8 %的收率生成3aaa。控制實驗結果顯示，光照射、Co催化劑的結構、選擇合適的有機胺、合適的堿都對反應的結果非常重要。
底物兼容
在優化的反應條件下，測試一系列官能團轉移策略。能夠發生1,2-苯甲酰氧基（benzoyloxy）移位、1,2-乙酰氧基（acetoxy）移位，其中1,2-乙酰氧基反應生成7的產率達到71 %。此外，在標準反應條件B，反應能夠發生1,4-氰基、1,4-芳基、1,5-甲酰基、1,6-甲酰基移位反應，并且以比較好的產率生成7、9、11、13、15、17，立體選擇性（E/Z）達到>20:1。自由基受體兼容性。該反應對一級C(sp3)-H鍵的反應比二級/三級C(sp3)-H化學鍵更好。在19、21、23反應，產物只得到端基烯烴產物，完好的保留三級C(sp3)-H化學鍵。此外，該反應對苯乙烯衍生反應物的氰基移位反應中表現較好的E/Z選擇性，在1,2-苯甲酰氧基移位（26-30）或者烷基酰氧基移位（31-36）反應中具有一定的官能團容忍。 自由基反應物的兼容。各種2-溴-2,2-二氟乙酰胺衍生化的反應物都能夠作為該反應的自由基前體化合物，兼容嗎啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和其他氮雜環（37-47）結構。反應對一些氧化還原敏感基團的反應物兼容，包括烯烴（42, 52）和芳基溴（51）。二級酰胺和一級酰胺（53-56）作為自由基前體化合物能夠以適中的產率生成相應的產物。三氟甲基自由基和氟烷基自由基能夠與烯烴加成生成相應的產物（57-59）。二氟乙酸乙酯2-氯化物、溴化物、碘化物能夠生成相對應的自由基進行反應（60）。需要注意的是，含有磷脂的氟烷基自由基同樣能夠進行（61）。此外，親電性磺酰自由基也能夠烯烴的雙官能團化，雜芳基/芳基/烷基磺酰反應能夠生成合適的產率（62-66）。生物活性分子/藥物的兼容。該反應能夠對一系列氟烷基自由基以較好的E/Z選擇性進行轉化，比如薄荷醇（67）、冰片（68）、12-羥基硬脂酸（70）、脫氫松香胺（71）、金剛烷胺（72）、脫羧氯雷他定（73）、石膽酸（74）、帕羅西汀（75）、膽固醇（76）。此外，通過衍生化反應驗證了這種合成方法在合成豐富結構化合物中的發展前景。控制實驗。當反應加入2倍量的TEMPO，發現1,2-移位和1,4-移位反應受到抑制，說明該反應是自由基機理。通過高分辨質譜（HRMS）表征氟烷基自由基與BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）的加合物。自旋捕獲ESR測試發現，當體系同時存在Co和DIPEA，不論是否處于光照射，都能夠使用DMPO能夠捕獲反應體系產生的碳中心自由基；但是在沒有光照射，DMPO無法捕獲自由基，但是LED光照射，體系同時存在光催化劑、DIPEA、二溴氟乙酸乙酯，能夠發現DMPO捕獲碳自由基，驗證反應過程是氟烷基自由基機理。在反應條件B測試反應，發現1 h 24 min后，量子產率僅為0.26 %，說明該反應不是自由基鏈過程。通過UV-Vis光譜表征驗證eosin Y和DIPEA之間形成EDA復合物，通過熒光淬滅實驗發現這種EDA復合物能夠被Co催化劑和DIPEA淬滅，生成和淬滅的速率非常接近。這些表征結果說明，該反應是氟烷基自由基過程，并且能夠通過多個途徑生成氟烷基自由基。 基于控制實驗和DFT理論計算等研究，提出了比較可信的反應機理。該反應過程能夠以多個機理產生自由基，比如eosin Y和DIPEA生成EDA復合物能夠與自由基前體分子產生自由基；或者，Co(II)通過EDA復合物還原為Co(I)，隨后發生鹵原子轉移產生自由基；還有可能是DIPEA作為還原劑通過氧化脫氫反應，產生氨基烷基自由基，同樣能夠通過鹵原子轉移活化氟烷基試劑。該反應通過自由基引發，產生的自由基與烯烴加成，隨后發生分子內的自由基與官能團反應，生成熱力學穩定的自由基，并且導致官能團移位。碳中心自由基通過Co催化HAT反應生成產物。Wang, S., Luo, X., Wang, Y. et al. Radical-triggered translocation of C–C double bond and functional group. Nat. Chem. (2024)DOI: 10.1038/s41557-024-01633-7https://www.nature.com/articles/s41557-024-01633-7Bu, F., Deng, Y., Xu, J. et al. Electrocatalytic reductive deuteration of arenes and heteroarenes. Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07989-7https://www.nature.com/articles/s41586-024-07989-7
