研究背景
隨著化學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCP）因其在生物活性化合物中的苯環(huán)模擬能力而引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。BCP被證明可以作為苯環(huán)的生物等同物，尤其是在對位取代苯環(huán)的模擬中展示了良好的效果。這一概念為藥物設(shè)計和開發(fā)提供了新的思路，尤其是在需要穩(wěn)定的苯環(huán)結(jié)構(gòu)時。BCP的獨(dú)特性質(zhì)使其在化學(xué)和藥物研究中具有重要意義。然而，盡管BCP的應(yīng)用前景廣泛，其合成和功能化過程仍面臨諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的合成方法通常涉及復(fù)雜的步驟和昂貴的原料，這限制了BCP的廣泛應(yīng)用。此外，盡管已有多個研究探討了BCP的合成和應(yīng)用，但對于烷基取代BCP的研究仍較為稀缺，尤其是在大規(guī)模合成方面。為了解決這一問題，烏克蘭Enamine公司P. K. Mykhailiuk團(tuán)隊在“Nature Synthesis”期刊上發(fā)表了題為“Light-enabled scalable synthesis of bicyclo[1.1.1]pentane halides and their functionalizations”的最新論文。研究人員開發(fā)了一種新的、通用的、可擴(kuò)展的合成方法。這種方法涉及將烷基碘化物與推進(jìn)烯反應(yīng)，能夠以毫克、克甚至千克級的數(shù)量生產(chǎn)出烷基取代的BCP碘化物。這一反應(yīng)在流動狀態(tài)下進(jìn)行，僅需光照，無需催化劑、引發(fā)劑或其他添加劑，操作簡單且高效。該方法的干凈程度使得在許多情況下，蒸發(fā)反應(yīng)混合物即可獲得約90%純度的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品可以直接用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化而無需額外的純化步驟。通過這種方法，作者已成功制備了超過300種功能化的BCP分子，用于藥物化學(xué)研究。迄今為止，這是一種最為通用和可擴(kuò)展的功能化BCP合成方法，為藥物開發(fā)和相關(guān)領(lǐng)域提供了新的技術(shù)路徑。這一進(jìn)展不僅推動了BCP的應(yīng)用研究，也為藥物化學(xué)家在臨床試驗(yàn)中準(zhǔn)備生物活性BCP提供了有效的工具。
研究亮點(diǎn)
1. 實(shí)驗(yàn)首次開發(fā)了可擴(kuò)展的雙環(huán)[1.1.1]戊烷合成方法，通過將烷基碘化物與推進(jìn)烯在流動狀態(tài)下反應(yīng)，能夠在毫克、克甚至千克量級上生產(chǎn)雙環(huán)[1.1.1]戊烷碘化物。此方法的創(chuàng)新之處在于其簡便性和高效性，反應(yīng)僅需光照，無需使用催化劑、引發(fā)劑或其他添加劑。2. 實(shí)驗(yàn)通過蒸發(fā)反應(yīng)混合物獲得約90%純度的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品可以直接用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，無需額外的純化步驟。該反應(yīng)的高純度和清潔度使得大規(guī)模生產(chǎn)變得可行。此外，通過對這些雙環(huán)[1.1.1]戊烷進(jìn)行后續(xù)功能化，研究者已經(jīng)制備了超過300種雙環(huán)[1.1.1]戊烷用于藥物化學(xué)研究。這種方法被認(rèn)為是目前最為通用和可擴(kuò)展的功能化雙環(huán)[1.1.1]戊烷合成途徑。
圖文解讀
圖3：BCP鹵化物和雙環(huán)[3.1.1]庚烷的合成。圖4：與烷基碘化物84和87的自由基時鐘實(shí)驗(yàn)。 圖5：BCP和雙環(huán)[3.1.1]庚烷碘化物的修飾。圖6：苯佐卡因類似物的合成、理化性質(zhì)及生物活性。
總結(jié)展望
本文的研究展示了一種創(chuàng)新的、可擴(kuò)展的合成方法，將烷基碘化物與推進(jìn)烯反應(yīng)生成雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCP）碘化物。這一反應(yīng)在流動狀態(tài)下進(jìn)行，僅需光照，無需催化劑、引發(fā)劑或添加劑，這使得該方法具有高度的簡便性和清潔性。通過此方法，能夠高效地在毫克、克甚至千克級別上合成BCP碘化物，并且在許多情況下，反應(yīng)后的產(chǎn)品可以直接使用，無需額外的純化步驟。這種高效的合成方式不僅大大降低了生產(chǎn)成本，還提高了產(chǎn)品的純度和使用便捷性。此外，BCP作為苯環(huán)的生物等同物，其廣泛的應(yīng)用潛力在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中得到了進(jìn)一步拓展。通過這種新方法，研究人員能夠迅速合成和功能化大量的BCP結(jié)構(gòu)，從而加速新藥的研發(fā)過程。這一研究成果不僅推動了BCP在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，還為未來類似合成方法的開發(fā)提供了寶貴的參考。Ripenko, V., Sham, V., Levchenko, V. et al. Light-enabled scalable synthesis of bicyclo[1.1.1]pentane halides and their functionalizations. Nat. Synth (2024). https://doi.org/10.1038/s44160-024-00637-y
