第一作者：Qingjin Liang, Xinping Zhang, Madeline E. Rotella通訊作者：賈鐵爭(zhēng)教授、Marisa C. Kozlowski教授通訊作者單位：南方科技大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)賈鐵爭(zhēng)，2000-2003年本科畢業(yè)于中國(guó)海洋大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位。2003-2006年碩士畢業(yè)于中國(guó)海洋大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，獲得醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，導(dǎo)師：顧謙群教授，朱偉明教授，研究方向：海藻真菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物研究。2012-2015年博士畢業(yè)于賓夕法尼亞大學(xué)化學(xué)系，獲得有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師： Patrick Walsh教授，研究方向：鈀催化亞砜C-C鍵和C-S鍵構(gòu)建的新方法。2015-2017年在加州理工學(xué)院（California Institute of Technology, Caltech）從事博士后研究，研究方向?yàn)?/span>DNA化學(xué)生物學(xué)，導(dǎo)師： Peter B. Dervan院士。自2017年底加入南方科技大學(xué)化學(xué)系，任助理教授/實(shí)驗(yàn)室PI，博士生導(dǎo)師。立體硫分子在藥物領(lǐng)域非常重要，其中硫亞胺(sulfilimine)是一種S(IV)立體結(jié)構(gòu)中心的手性化合物，硫亞胺分子在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域具有非常重要的價(jià)值，但是目前硫亞胺的合成仍非常困難。比如對(duì)于常用于C-N、C-O、C-S鍵偶聯(lián)的Chan-Lam偶聯(lián)反應(yīng)（親核試劑和硼酸偶聯(lián)，Cu作為催化劑），進(jìn)行立體結(jié)構(gòu)的控制非常是個(gè)比較大的挑戰(zhàn)。有鑒于此，南方科技大學(xué)賈鐵爭(zhēng)教授、賓夕法尼亞大學(xué)Marisa C. Kozlowski教授等報(bào)道一種化學(xué)選擇性和立體選擇性的Chan-Lam偶聯(lián)反應(yīng)，使用芳基硼酸對(duì)硫亞胺化合物進(jìn)行S-芳基化，生成多種多樣的熱力學(xué)沒(méi)有優(yōu)勢(shì)的含硫立體結(jié)構(gòu)的芳基磺亞胺化合物。設(shè)計(jì)了2-吡啶基N-苯基二氫咪唑配體，能夠通過(guò)明確的手性環(huán)境和高反應(yīng)活性得以控制立體選擇性，避免消旋化的反應(yīng)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算研究揭示該反應(yīng)的機(jī)理，提出了反應(yīng)的化學(xué)選擇性和立體選擇性產(chǎn)生的原因。圖1. Chan-Lam偶聯(lián)反應(yīng)立體選擇性研究背景與反應(yīng)設(shè)計(jì)反應(yīng)設(shè)計(jì)和條件優(yōu)化控制Cu的配位球環(huán)境是配體調(diào)控Chan-Lam偶聯(lián)反應(yīng)立體選擇性的關(guān)鍵。作者首先推測(cè)認(rèn)為雙齒配體與底物分子結(jié)合能夠阻礙芳基硼酸的轉(zhuǎn)金屬化，因此反應(yīng)沒(méi)有使用氨基甲酰基等雙齒配體。反之，選擇修飾芳基官能團(tuán)的亞磺酰胺（sulfenamide）（1a）作為反應(yīng)物，以4-叔丁基苯硼酸（2a）作為反應(yīng)物。首先，測(cè)試了一系列氮基配體與Cu作為催化劑體系，使用有機(jī)胺作為堿用于淬滅硼酸副產(chǎn)物。測(cè)試了一系列手性配體，發(fā)現(xiàn)2-吡啶惡唑烷（L4）具有相比更好的效果（Entry 4）（3aa, 43 % e.e.）。進(jìn)一步的優(yōu)化反應(yīng)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)iPr2NEt作為堿，乙二醇二甲醚溶劑，噻吩-2-甲酸銅(I)（CuTc）作為催化劑，產(chǎn)率能夠提高至50 %，產(chǎn)物的立體選擇性達(dá)到58 % e.e.（Entry 5）。將配體安裝芳基增強(qiáng)配體的非平面性質(zhì)（L5），產(chǎn)率能夠達(dá)到60 %，立體選擇性達(dá)到71 % e.e.。修飾二氫咪唑雜芳基結(jié)構(gòu)修飾到配體上（L6），能夠得到更高的立體選擇性（80 % e.e.），同時(shí)產(chǎn)率有些降低（44 %，entry 7）。在吡啶結(jié)構(gòu)上安裝鄰位氟官能團(tuán)（L7）的配體導(dǎo)致產(chǎn)率和立體選擇性繼續(xù)降低（Entry 8），因此在二氫咪唑側(cè)繼續(xù)進(jìn)行配體修飾。而且，發(fā)現(xiàn)加入50 mol % CsF能夠提高硼酸的轉(zhuǎn)化率，因此在各種優(yōu)化的條件中加入CsF。對(duì)二配體的氫咪唑側(cè)進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)5位修飾乙基能夠?qū)⑴潴w的tBu官能團(tuán)靠近反應(yīng)物分子。因此L9配體能夠得到優(yōu)異的催化活性（85-86 %），立體選擇性達(dá)到90 % e.e.。最后，當(dāng)5位安裝的配體具有更強(qiáng)的立體效應(yīng)（芐基L10替代乙基L9），能夠改善立體選擇性，而且保證較好的轉(zhuǎn)化率（92 % e.e.）。因此，在最好的條件，以Na2CO3替代iPr2NEt堿，能夠得到88 %的測(cè)試收率和83 %的分離產(chǎn)物收率，產(chǎn)物的立體選擇性達(dá)到92 % e.e.。總之，優(yōu)化后的反應(yīng)條件為，CuTc催化劑，L10配體，Na2CO3和CsF添加劑，在乙二醇二甲醚溶劑和O2氣氛室溫條件下反應(yīng)。天然L-氨基酸是一種價(jià)格便宜而且儲(chǔ)量豐富的含氮手性配體，這導(dǎo)致對(duì)應(yīng)的相反立體結(jié)構(gòu)的氨基酸非常稀少。比如立體結(jié)構(gòu)相反的L10配體需要使用價(jià)格昂貴的D-氨基酸作為原料，這種方法因此具有明顯的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)簡(jiǎn)單的將亞磺酰胺的芳基官能團(tuán)以及芳基硼酸反應(yīng)物交換，就能夠?qū)崿F(xiàn)這個(gè)目的。當(dāng)使用1d和2m或者1p和2q作為反應(yīng)物，能夠分別得到3dm的兩種對(duì)映體。使用一對(duì)對(duì)映體（(S)-1ap和(R)-1ap）分別與2a進(jìn)行反應(yīng)，能夠以接近相同的對(duì)映異構(gòu)體比例和相同的產(chǎn)率生成3apa和3apa′。這個(gè)結(jié)果說(shuō)明方法學(xué)能夠非常有效的控制催化反應(yīng)過(guò)程的立體選擇性。3aha通過(guò)MeOTf處理，分子中的2-吡啶官能團(tuán)能夠被NaBH4消除，從而生成手性NH-亞磺酰胺4a，而且該過(guò)程能夠保持立體結(jié)構(gòu)。這種NH-亞磺酰胺4a結(jié)構(gòu)能夠生成一系列多種多樣的S(VI)或S(IV)衍生化合物。比如，通過(guò)立體選擇性催化氧化，能夠以立體結(jié)構(gòu)保持的方式生成重要的藥物結(jié)構(gòu)，亞磺酰亞胺（sulfoximine）化合物5。以稍微降低的立體結(jié)構(gòu)生成目前沒(méi)有廣泛研究的S(VI)磺基二亞胺（sulfondiimines）化合物6。4能夠作為親核試劑與1-溴丁烷或者BrCN反應(yīng)生成硫亞胺（sulfilimine）化合物7和8；4能夠發(fā)生酰基化或者Michael加成反應(yīng)，生成N-官能團(tuán)化的硫亞胺化合物9和10。圖4. 反應(yīng)在合成中的應(yīng)用
該反應(yīng)方法能夠用于合成藥物化合物。比如，根據(jù)Bayer公司生產(chǎn)的Pan-CDK抑制劑（CDK，(cyclin-dependent kinase），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶），這種方法能夠合成兩個(gè)專利保護(hù)的生物活性磺亞胺類(lèi)似物分子的關(guān)鍵步驟。該反應(yīng)能夠以60 %的總產(chǎn)率和80 % e.e.立體選擇性，合成一種治療退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的單磷酸腺苷（AMP）激活蛋白激酶（AMPK）激動(dòng)劑（15′）的類(lèi)似物磺亞胺15?；衔?/span>20是亞砜基組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑（20'）的類(lèi)似物，該反應(yīng)過(guò)程通過(guò)四步實(shí)現(xiàn)了步驟簡(jiǎn)化合成，產(chǎn)率為28 %，86 % e.e.。而且，該反應(yīng)能夠用于含有不穩(wěn)定酯基官能團(tuán)的18號(hào)化合物與2a反應(yīng)生成手性磺亞胺產(chǎn)物，反應(yīng)得到很好的立體選擇性，從而說(shuō)明該反應(yīng)的官能團(tuán)兼容?？傊摲磻?yīng)方法實(shí)現(xiàn)了步驟簡(jiǎn)化方式合成許多磺亞胺類(lèi)的藥物化合物。
機(jī)理研究
使用DFT理論計(jì)算研究反應(yīng)機(jī)理的化學(xué)選擇性和立體選擇性控制因素。計(jì)算了CuII化合物1′與芳基硼酸反應(yīng)生成1的反應(yīng)能量變化，隨后通過(guò)轉(zhuǎn)金屬化生成2中間體，2中間體與亞磺酰胺反應(yīng)生成2a′。2a′中間體能夠在動(dòng)力學(xué)控制作用下發(fā)生S-芳基化反應(yīng)或者N-芳基化（能量更高）。因此，分別研究了S-芳基化反應(yīng)過(guò)程、N-芳基化反應(yīng)過(guò)程，從而更好的理解化學(xué)選擇性。發(fā)現(xiàn)S -芳基化反應(yīng)過(guò)程的能量低6.0 kcal mol-1，這個(gè)現(xiàn)象導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)生化學(xué)選擇性。由于亞磺酰胺脫質(zhì)子的需要導(dǎo)致N-芳基化的能壘更高，S-芳基化反應(yīng)無(wú)需脫質(zhì)子化步驟。因此，通過(guò)控制反應(yīng)動(dòng)力學(xué)克服了N-芳基化產(chǎn)物比S-芳基化產(chǎn)物穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)，能夠得到S-芳基化產(chǎn)物。作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)能夠與計(jì)算結(jié)果相符。此外，通過(guò)理論計(jì)算研究反應(yīng)的立體選擇性機(jī)理。首先，通過(guò)相互作用-結(jié)構(gòu)型變（ interaction–distortion）以及能量分解（energy decomposition）分析，發(fā)現(xiàn)相互作用能量和結(jié)構(gòu)型變無(wú)法解釋立體選擇性。隨后，比較S和R立體結(jié)構(gòu)的自由能。發(fā)現(xiàn)S型結(jié)構(gòu)比R型結(jié)構(gòu)的自由能能量低2.9 kcal mol-1，但是焓的區(qū)別僅為0.3 kcal mol-1，因此熵起到更重要的作用。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)S芳基化反應(yīng)以S立體選擇性的過(guò)程中生成8元環(huán)中間體，以R立體選擇性的過(guò)程中生成6元環(huán)中間體，計(jì)算結(jié)果顯示過(guò)渡態(tài)的環(huán)尺寸是導(dǎo)致自由能產(chǎn)生區(qū)別的重要原因。熵的區(qū)別在這個(gè)模型中一直存在，驗(yàn)證了過(guò)渡態(tài)的環(huán)尺寸產(chǎn)生了熵的區(qū)別。
參考文獻(xiàn)及原文鏈接
Liang, Q., Zhang, X., Rotella, M.E. et al. Enantioselective Chan–Lam S-arylation of sulfenamides. Nat Catal (2024).
DOI: 10.1038/s419,29-024-01213-5
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01213-5
