高興發，國家納米科學中心研究員，博士生導師，納米理論與人工智能實驗室主任。課題組從事納米生物計算模擬研究，發展納米材料生物效應的理論預測模型和計算設計方案。近期，課題組在該方向發表了一系列邀請綜述，下面加以梳理。 1.Chem. Soc. Rev.: 科學分類納米生物的基本相互作用力納米生物是學科交叉的基礎研究前沿，也是發展變革性生物醫學技術的應用研究前沿。然而，由于納米生物研究跨越多個學科，尚未建立理論體系，相關研究仍以經驗試錯為主，缺乏計算模擬的指導。雖然計算模擬在材料物理和化學研究中已經發揮了實驗手段無法替代的作用，改變了研究范式，但將計算模擬的“成功經驗”復刻到納米生物研究時卻面臨著巨大挑戰。首先需要回答“算什么”的難題，即找到適合計算模擬且重要的納米生物科學問題。為此，高興發團隊系統總結了納米材料誘發生物效應和醫學功能的多層次相互作用力，從計算模擬角度對它們進行了分類。相關論文在2024年8月16日，以“Computer-aided nanodrug discovery: recent progress and future prospects”為題在線發表于《Chemical Society Reviews》。該論文首先梳理了當前處于研究熱點的納米生物效應及誘發效應的基本作用力，按其理化本質，將它們分成了四類：1）物理吸附，2）超分子識別，3）表面催化，4）化學轉化（圖1）。它們分別在許多重要的生物效應和醫學功能中起主導作用。例如，物理吸附誘發納米材料的蛋白冠效應，重塑納米材料在生物體內的“命運”，同時是納米材料載帶、釋放藥物分子，發揮疫苗佐劑功能的關鍵作用力。超分子識別是細胞識別并攝取納米材料的關鍵，在納米材料的靶向輸運中起主導作用。表面催化是無機納米材料進入細胞后，介導胞內活性氧物種發生轉化，誘發細胞炎癥、凋亡等生物效應的關鍵。化學轉化是納米材料在生物體內代謝降解的關鍵，主導納米材料在生物體內的富集和滯留效應。從計算模擬角度而言，上述作用力的強度逐漸增大，需采用不同尺度和精度的算法才能準確高效地描述它們。論文進一步按這四類作用力，分別綜述了當前計算模擬研究的進展和面臨的挑戰。 論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2024/cs/d3cs00575e
2.J. Phys. Chem. Lett.: 經典機制不能準確描述納米生物的基本化學作用
經典自由基毒理學認為，外源性物質進入生物體后可將體內活性氧轉化為自由基，誘發氧化應激、炎癥等生物效應。由于一些納米材料與活性氧的混合物體系中也能檢測到“自由基信號”，自由基機制也被廣泛用于理解納米材料的生物效應。然而，自由基機制無法解釋一些納米生物相關反應的熱力學選擇性，難以用于建立納米生物理論模型。為此，高興發團隊評述了自由基機制的不足及提出新機制的必要性。相關論文在2024年2月22日以“Nonradical surface chemistry mechanisms for catalytic nanoparticles”為題發表于《The Journal of Physical Chemistry Letters》。 該評述指出，自由基毒理學起源于分子、離子，未考慮納米材料特有的表面原子結構，無法準確刻畫納米材料誘發生物效應的基本化學過程，也難以用于建立包含“納米”特性的生物效應活性描述符和理論預測模型（圖2）。納米材料的表面原子和自由基均配位不飽和，兩者結合形成由化學鍵相連的化學吸附結構時能量更低，因此自由基機制不大可能是納米材料通過化學作用誘導生物效應的能量最低路徑。自由基捕獲劑可以奪取納米材料表面的化學吸附基團形成自由基信號，因此即使實驗在納米材料體系中檢測到了自由基信號，也不能證明體系中一定產生了自由基。要證明納米材料體系的化學反應是自由基主導的，除檢測自由基信號外，還需增加熱力學選擇性實驗。自由基的化學性質活潑，通常能無差別地與不同的有機分子發生反應，自由基信號結合反應選擇性實驗才能證明反應是否是由自由基主導。論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.3c035563.Adv. Mater.: 納米生物效應的表面(原子)機制和電子能級機制由于自由基機制不準確，為納米材料生物效應揭示準確的化學機制至關重要。高興發團隊考慮納米材料的本征特性，總結了納米材料介導活性氧轉化，模擬生物酶催化的表面化學機制和電子能級機制。相關論文在2023年4月19日以“Reaction mechanisms and kinetics of nanozymes: insights from theory and computation”為題發表于《Advanced Materials》。該論文總結了無機納米材料在結構和電子結構上分別區別于傳統分子、離子的兩大特性：表面（原子）結構和電子能帶結構。無機納米材料的表面是由具有剩余自由價的不飽和原子構成的，因此納米材料誘導的化學反應主要發生在納米材料的表面，遵循表面化學機制（圖3）。納米材料的表面化學機制與傳統金屬離子介導的均相自由基機制顯著不同，是納米生物效應的共性化學機制。當活性氧在金屬、金屬氧化物等納米材料表面發生反應時，形成的中間體的化學鍵具有較強極性，這些反應在水溶液中可以近似成電子傳遞過程。根據反應不同，納米材料的價帶頂或導帶底可能發揮主導作用，因此納米生物效應可依據電子能帶結構分為價帶介導機制和導帶介導機制。表面化學機制和電子能級機制的發現為運用表面化學原理、電子能帶知識建立納米生物定量理論模型奠定了機制基礎。 論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211151）圖3. 納米生物的表面化學機制及其與“經驗性”機制的關系。
4.Acc. Chem. Res.: 基于表面機制和異相催化原理的納米生物理論預測模型
在經典藥學教科書中，無機材料成藥性低，一直是公開問題。然而，無機納米材料可以在細胞內催化活性氧發生不同化學反應，賦予了其多種難得的生物醫學功能，近年被廣泛用于抗腫瘤、抗菌和抗氧化等無機納米藥物的創新研發。建立有效的理論模型，前瞻性地預測納米材料的醫學功能成為了重要需求。高興發團隊基于表面化學機制，將表面催化原理用于納米生物的理論創新，實現了納米材料醫學功能的理論預測。相關論文在2023年8月17日以“Catalytic signal transduction theory enabled virtual screening of nanomaterials for medical functions”為題發表于《Accounts of Chemical Research》。 該論文總結了課題組在建立納米材料醫學功能理論模型方向的一系列成果。基于納米材料介導H2O2奪氫反應、誘發生物效應的表面化學機制，并結合表面催化原理，建立了預測納米材料殺滅細菌、腫瘤等醫學功能的理論描述符和火山型模型。基于納米材料介導O2??歧化反應、誘發生物效應的電子能級機制，并結合熱力學原理，建立了預測納米材料抗氧化、抗炎癥等醫學功能的能級模型。基于納米材料介導H2O2歧化反應、產生O2，建立了預測納米材料緩解腫瘤乏氧等醫學功能的理論模型（圖4）。這些模型為納米材料醫學功能的理論設計提供了依據，推動了納米生物研究從經驗到理性的轉變。
論文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.3c00339
5.Nat. Protocol.: 理論指導醫用納米催化材料的活性表征
納米酶是一類具有類似天然酶催化功能的納米催化材料，在成本、穩定性和存儲方面顯著優于傳統生物酶。然而，納米酶催化的動力學方程一直沿用生物酶的“米氏方程”，未考慮納米材料獨特的理化特性，并不完全適用于納米酶。建立包含納米特性的納米酶動力學方程及測定活性的標準化方法尤為重要。高興發團隊和北京理工大學梁敏敏/賀久洋團隊合作，報道了一項優化納米酶催化活性和動力學測定方法的研究，為納米酶的研究和應用提供了新的標準化工具。相關成果在2024年8月15日以“Optimizing the standardized assays for determining the catalytic activity and kinetics of peroxidase-like nanozymes”為題發表于《Nature Protocols》。該研究基于前期揭示的表面化學機制，推導了納米酶的“活性單位”在穩態近似下模擬過氧化物酶活性的動力學方程，進一步運用理想顆粒和理想表面近似，為不同形狀的納米顆粒推導了動力學方程（圖5）：上述方程包含了納米材料質量（m）、比表面積（s）和活性位點密度（σ）等納米材料的本征參數，同時包含反應能壘（ΔG≠）和反應能（ΔG1）等微動力學參數，為深入表征納米酶催化活性奠定了理論基礎。在該理論的指導下，采用了CO分子吸附法，并通過溫度編程CO解吸技術，準確測定了納米酶表面的活性位點數量，將納米酶催化活性表征從“顆粒整體活性”推進到了“單位點平均活性”的水平，為納米酶的深入研究及設計提供了新標準化測定方法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41596-024-01034-7圖5. 用于推導方程的反應步（a）和理想納米顆粒（b）。
6.Adv. Mater.: 機制和數據相集成的納米生物理論研究策略
納米藥物開發目前仍以經驗試錯為主，效率低、成本高。近年來，機器學習技術發展迅猛，結合分子模擬在揭示微觀機制方面的優勢，為納米藥物從頭設計帶來了前所未有的機遇。高興發團隊和格但斯克大學Tomasz團隊、江西師范大學鐘聲亮團隊合作，綜述了藥物遞送納米載體設計，特別是如何將機器學習和分子模擬結合，設計納米載體以提高其遞送效率和應用效果方面的研究成果。相關論文在2024年9月10日以“Toward the integration of machine learning and molecular modeling for designing drug delivery nanocarriers”為題發表于《Advanced Materials》。文章首先回顧了藥物遞送納米載體的發展歷程，包括脂質體、聚合物納米粒子、樹狀分子等多種類型，每種類型分子在滿足特定治療需求時都要進行結構設計。盡管這方面的研究已經取得了顯著進展，納米載體在臨床轉化上仍有不少限制，主要原因是載體遞送效率不高以及對載體與生物系統相互作用機制和規律理解不充分。為克服這些挑戰，研究人員采用了分子模擬方法研究載體與生物系統的作用機制，基于機制建立預測模型；采用機器學習方法分析大量數據，建立基于數據的預測模型。將這兩種模型結合可以更加深入全面地理解納米載體的遞送機制和構效關系，有助于開發更高效、更有靶向性的納米遞送系統（圖6）。最后，文章提出了納米載體設計的未來方向，包括多尺度模擬、個性化納米醫學、智能納米載體開發，以及遵守監管和倫理標準等，而通過集成機器學習和分子模擬方法建立定量預測模型，研究人員可以發展創新的納米醫學解決方案。 論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202407793）圖6. 基于物理機制及科學數據的納米生物理論研究策略。
