解決的關鍵科學問題和主要研究內容
1 拓展Ni催化C(sp3)-C(sp3)偶聯
2 通過調控配體，改善Ni的催化活性和羰基耐受性
3 討論配體對催化劑穩定性和活性的影響
作者介紹
黃之導博士，2016年畢業于中國科學技術大學，2021年畢業于中國科學院上海有機化學研究所（導師：黃正研究員），2021年加入Daniel J. Weix教授課題組博士后。
Ni催化交叉偶聯反應通常基于有機鎳中間體，但是由于烷基鎳物種的原料具有局限，因此限制了C(sp3)交叉偶聯反應的發展。通過豐富的羧酸酯原料能夠生成大量的烷基鎳（II），但是羧酸化合物發生脫羧反應生成的烷基自由基難以產生有效的反應性。
有鑒于此，威斯康星大學麥迪遜分校Daniel J. Weix等報道通過非自由基的過程，能夠按照順序進行氧化加成和脫羰基化非自由基路徑生成烷基鎳（II），通過一種關鍵的配體，雙(4-甲基吡唑)吡啶，加快脫羧反應的速率，并且穩定烷基鎳（II）中間體，降低Ni(0)羰基物種的穩定性。發展的這種新型反應性實現了對于自由基方法挑戰性的C(sp3)-C(sp3)化學鍵。
催化劑的發展
圖1. 開發新型2e-脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯
圖2. C(sp3)-C(sp3)交叉親電偶聯反應
以2-吡啶酯和烷基碘作為反應物作為交叉親電偶聯反應，嘗試了多種Ni催化劑。反應中需要加入Mn金屬還原劑，生成MnX2副產物。發現了挑選配體能夠實現想要的脫羰基偶聯反應。常用的聯吡啶（L1）雙齒配體使得反應生成酮產物，而且反應物的轉化率非常低。轉化率低時因為低價態的Ni具有強CO結合能力。當使用三齒的tpy（L2）配體進行催化反應，反應物能夠完全轉化，產物為酮以及一些二聚體。當使用吡啶-惡唑啉（L3）時，能夠生成交叉偶聯反應的產物。進一步將L2的一個吡啶替換為N-吡唑，得到的L4配體具有顯著改善的脫羰基反應選擇性。當L2的吡啶完全替換為吡唑，得到的L5配體能夠進一步改善脫羰基選擇性。最后，通過調節吡唑的電子結構，得到最好的配體Mebpp（L6），實現了82%的交叉偶聯反應產物3，產物中的酮選擇性僅為3%。
配體的設計策略。作者發現設計配體需要考慮電子結構和幾何結構，比如相比于L3和L4配體，L5配體具有比較弱的π受體作用，因此有助于穩定脫羰基化后的過渡態。強結合CO作用導致降低TON，L6配體具有更強的剛性，有助于釋放CO。通過DFT理論計算，分析(L5)Ni(CO)的電子結構，DFT理論計算結果顯示(L5)Ni(CO)呈現平面四方形，具有開放配位點，基態結構為(L5·-)Ni(CO)。實驗結果顯示L5配體不會發生CO中毒。這個結果說明氧化還原活性的三齒配體為發展耐CO毒化的配體提供新型抗毒化配體設計策略。
反應機理
圖3. 反應機理研究（脫羧步驟）
首先，研究Ni0(COD)2，L5，鄰苯二甲酰胺-2-吡啶酯（5）室溫THF溶劑的脫羧反應情況，使用TMSCl提供氯陰離子，通過NaBArF進行離子交換，生成了穩定的烷基Ni(II)復合物7，并且通過單晶XRD等表征技術進行結構表征。由于能夠分離得到7中間體，說明吡啶酮配體在脫羧過程起到非常關鍵的作用。
通過7和CO之間反應，研究脫羧反應步驟機理。13COg(1倍量)同位素標記，NMR測試過程沒有觀測CO與烷基Ni(II)配位的信號，結果顯示加入的13CO保持沒有參與Ni配位，沒有發現13CO形成的羰基或者酮基。結果說明，[(bpp)NiII(CH2NPhth)]+（7）的熱力學穩定性比CO插入化合物（8）更加穩定。
驗證羰基化反應是反應的主要路徑。研究N-Cbz-4-(叔丁基甲硅烷氧基)-脯氨酸酯的化學計量比的脫羧氘代反應，發現反應能夠以接近化學計量比的產率生成氘代產物（11和13）。通過中間體的氘代反應，發現立體結構完全保留，這與以往報道的自由基路線不同。
烷基Ni(II)（7）與烷基碘（2）的反應。發現反應沒有生成二聚產物16，這個現象與文獻相符，文獻相關研究提出三齒配體烷基Ni(II)的烷基配體不容易發生歧化反應或者二聚，與雙齒配體不同。當與碘環丙基甲烷反應，產物能夠生成唯一的重排產物17，當反應與1,1-二苯基乙烯（自由基捕獲劑）反應，進一步令人信服的說明，烷基碘通過自由基過程進行反應。
根據相關實驗研究結果，提出了烷基2-吡啶酯和烷基碘之間的脫羧交叉偶聯反應的機理。2-吡啶酯通過2e-氧化加成與(L6)Ni0（20）反應，生成酰基鎳(II)中間體21，隨后快速的脫羧反應生成24，這個步驟可能通過22和23過程。陽離子烷基鎳(II)24能夠捕獲烷基自由基生成Ni(III)中間體25，隨后Ni(III)中間體還原消除，形成C(sp3)-C(sp3)化學鍵和Ni(I)物種19。
圖4. 反應機理（脫羧C-C偶聯）
兼容性
圖5. 反應兼容
與其他交叉偶聯反應具有較好的官能團兼容性類似，這個反應方法同樣具有非常好的官能團容忍性。包括甲基醚、硅基保護的有機醇、鹵（F, Cl, CF3）（27-31），對砜、腈、萘醚、酯（32-35），保護基團修飾的胺（36-37）同樣兼容。特別提出反應兼容端烯烴（38），但是產率有所降低（48%），而且可能生成異構產物（E-2-烯烴產物，3%）。半乳糖、沙利度胺和科里內酯衍生物能夠兼容（39-41）。
脂肪酸是最廣泛的烷基原料，2-吡啶酯化物的制備同樣非常簡單。反應兼容許多氨基酸反應物，包括甘氨酸（15，42-45）、β-丙氨酸（46）、同脯氨酸（47）、γ-氨基丁酸2-吡啶酯（48）。反應能夠對合成常用的琥珀酸酯化物轉化為2-吡啶酯（49-50）。對于雜芳環這種挑戰性的反應物（配位阻礙催化活性），這個催化體系同樣能夠實現脫羧交叉偶聯（51-52），而且反應兼容具有還原性的官能團（53）。
參考文獻及原文鏈接
Zhidao Huang, Michelle E. Akana, Kyana M. Sanders, and Daniel J, A decarbonylative approach to alkylnickel intermediates and C(sp3)-C(sp3) bond formation, Science 2024, 385(6715), 1331-1337
DOI: 10.1126/science.abi4860
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi4860
