2.研究立體結構BODIPY的光物理學性質和半胱氨酸手性識別應用。硼二吡咯烷酮（BODIPY）是重要的四配位硼化合物，由于具有優異的光學和光物理性質，因此得到廣泛的應用。具有立體硼中心的BODIPY分子比較罕見，目前人們還沒有研究制備硼立體原子的BODIPY。理論上，BODIPY具有多個能夠修飾取代基的位點，但是目前仍缺乏相關合成方法，因此關于手性BODIPY的相關研究非常少見。有鑒于此，南方科技大學何川等人報道一種模塊化立體選擇性合成多個官能團修飾BODIPY的方法，能夠高效率和立體選擇性的合成含有硼立體中心位點的BODIPY。該反應使用Pd作為催化劑不對稱Suzuki交叉偶聯，能夠設計的含有兩個α-C-Cl原子的BODIPY原料分子區分α-C-Cl，實現了合成多種多樣的官能團化手性BODIPY化合物。進一步對BODIPY進行衍生化轉化，并且研究光物理學性質和手性識別應用。 圖1. 模塊化合成多官能團修飾B立體結構BODIPY圖2. 模塊化立體選擇性合成硼手性BODIPY的設計BODIPY反應物的合成。通過苯甲醛和吡咯在室溫HCl溶液中合成二吡咯甲烷（產率79 %），隨后加入NCS（N-氯代丁二酰亞胺）和DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌），與三氟硼酸鹽進行親電硼化，生成含有兩個α-Cl的BODIPY前體（1a）。 圖3. 模塊化立體選擇性合成硼手性BODIPY的開發去對稱化Suzuki交叉偶聯。首先以Pd(dba)2作為催化劑，測試了多種手性單齒有機磷配體，研究1a和對甲苯基硼酸（2a）的反應。發現當使用L1配體，Pd催化偶聯反應能夠以65%的收率和34%的e.e.立體選擇性生成不對稱硼立體中心BODIPY。隨后篩選配體，發現BINOL配體（亞磷酰胺）能夠得到顯著改善的立體選擇性e.e.。含有大體積亞磷酰胺骨架的L4和L5配體能夠獲得高產率和高立體選擇性，L4產率達到88%，L5配體的e.e.達到80%。當使用軸手性和中心手性的配體L6，得到最好的反應條件，產率達到98%，立體選擇性達到99% e.e.。而且，L6配體能夠增強3a的立體選擇性，而且阻礙副反應產物，這是因為Pd/亞磷酰胺催化劑能夠形成識別功能的手性口袋結構。反應機理研究。由于這種去對稱化Suzuki交叉偶聯反應具有優異的選擇性，因此促進研究機理。使用31P NMR表征化學計量比的反應，確定反應過程中的催化活性物種。研究產物的立體選擇性與R-L6的手性純度之間的非線性關系，發現真實的催化活性物種并不是Pd(II)·L6。通過相關研究提出比較可行的反應機理。Pd(0)L2作為催化活性物種I，與1a發生氧化加成生成Pd(II)復合物II。隨后II與芳基硼酸之間在堿存在時發生轉金屬化反應生成III，最后還原消除反應生成芳基化的硼立體結構產物3a，并且重新形成Pd(0)L2催化活性態。通過DFT理論計算研究反應的立體選擇性，理論計算結果顯示氧化加成步驟是決定硼中心位點立體結構的步驟。過渡態生成R-3a產物的能量更有優勢，比生成S-3a的能量低5.6 kcal mol-1。C3官能團化。反應能夠兼容大量的市售芳基硼酸，反應實現優異的兼容，產率最高達到91%，立體選擇性達到>99% e.e.。結構簡單的苯硼酸達到計量比的產率，立體選擇性達到98% e.e.。鄰位/間位修飾甲基和甲氧基的底物對立體選擇性的控制沒有影響（3c-3e），產率達到78-91%，立體選擇性達到97-99% e.e.。隨后測試了官能團容忍性，結果顯示對苯基（3f）、烷氧基（3g）、硅醚（3h）、氨基（3i）、巰基甲基（3j）、氯（3k）、溴（3l）、酯（3m）兼容，能夠得到74-91%產率，立體選擇性達到94%~>99% e.e.。發現反應物的C-Cl化學鍵的反應性比芳基C-Cl或C-Br更強（3k, 3l）。 芳基硼酸酯的芳烴骨架結構。2-萘硼酸和1-萘乙基硼酸兼容（3n, 3o），對一系列芳雜環化合物兼容，包括呋喃（3p）、苯并噻吩（3r）、吡咯（3s）、吲哚（3t），產率達到62-97%，而且具有優異的立體選擇性（92-99 % e.e.）。除了芳基硼酸，烯基/炔基硼酸衍生物同樣是可行的反應物，能夠生成對應產物（3u, 3v）。研究了烷基硼酸的兼容性，發現環丙烷硼酸、丁基硼酸、甲基硼酸能夠實現適中的產率和優異的立體選擇性（3w-3y）。3-位點的甲基具有微弱酸性，能夠氧化為甲酰基，因此能夠進一步用于合成C3修飾的手性BODIPY化合物。吡咯甲烷側兼容性（C8位點）。發現多種取代基能都能夠兼容，包括間位甲氧基（3z和3ab）、氯（3aa）、三氟甲基（3ac）、異亞丙基丙酮（3ad）、3-巰基（3ae）。該反應方法能夠對B4位點進行修飾。通過與各種三氟甲基硼酸鹽反應，能夠得到硼原子修飾芳基、烯基、烷基的BODIPY化合物，進一步能夠合成C-F-BODIPY化合物（3af-3ak）。而且，通過硼原子修飾烯基和溴甲基官能團，能夠進一步對結構進行豐富。另外，除了使用C-F-BODIPY，反應能夠以適中或者較高的產率和立體選擇性（60-99% e.e.）合成含有腈基、甲基、乙基、烷氧基的手性BODIPY（3al-3aq）。大批量合成。當1a進行放大的克級量合成，以91%的收率生成3a，并且立體選擇性得以保持（98%e.e.）。3a產物在C5位點能夠繼續官能團化，通過Pd催化進行Heck反應、Suzuki偶聯、Sonogashira偶聯反應，生成相應的烯基、芳基、炔基化產物（4a-4e），反應具有非常高的產率和立體選擇性（95-98% e.e.）。 3a能夠與丙二酸、苯甲酸、硫親核試劑、胺、吡唑發生SNAr反應，安裝各種各樣的官能團和C–C，C–O，C–S，C–Se，C–N化學鍵，并且產率高，立體選擇性好。這種衍生化轉化不僅拓展了含有各種官能團的硼立體結構BODIPY，而且能夠修飾各種各樣的具有價值的官能團。手性識別。使用手性結構BODIPY（3a）分子作為手性熒光傳感器，識別L/D-半胱氨酸衍生物。3a能夠與半胱氨酸甲基酯（5）反應能夠發生巰基-氯親核取代反應，隨后和胺之間進行置換，生成6產物。R-3a（1×10-5M, CH3CN溶劑）和D-5（5×10-5M）反應，發現熒光紅移（591nm），而且熒光強度顯著增加；R-3a與L-5反應，基本上沒有熒光增強。NMR動力學測試的結果顯示，R-3a與D-5的反應動力學比L-5更快，這是產生熒光強度區別的原因。Ren, LQ., Zhan, B., Zhao, J. et al. Modular enantioselective assembly of multi-substituted boron-stereogenic BODIPYs. Nat. Chem. (2024).DOI: 10.1038/s41557-024-01649-zhttps://www.nature.com/articles/s41557-024-01649-z
