解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和主要研究內(nèi)容1. 開發(fā)立體結(jié)構(gòu)環(huán)丙烷衍生物的合成方法；2. 調(diào)節(jié)Cu的氧化還原性質(zhì)改善反應(yīng)選擇性；3. 反應(yīng)機(jī)理研究Cu(II)比Cu(I)更好的選擇性。因為自由基與閉殼層反應(yīng)物之間發(fā)生副反應(yīng)，過渡金屬催化立體匯聚烷基自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常需要面對化學(xué)選擇性降低的問題。目前人們還沒有解決這個問題的方法，導(dǎo)致自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)方法的應(yīng)用受到阻礙。有鑒于此，南方科技大學(xué)劉心元教授、顧強(qiáng)帥副研究員等報道通過環(huán)丙基和端炔烴的自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)立體匯聚反應(yīng)，該反應(yīng)通過調(diào)節(jié)Cu催化劑的氧化還原活性，在溫和反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)使用剛性的N,N,N手性配體和Cu(II)鹽作為催化劑體系，能夠提高Cu(II)的濃度，促進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)方法不僅具有廣泛的兼容性（對消旋的環(huán)丙基鹵化物和端炔烴兼容），而且能夠合成立體結(jié)構(gòu)環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)有機(jī)分子。以消旋的1-苯基-2,2-二氯環(huán)丙基溴化物（1）和端炔烴（2）作為反應(yīng)物，反應(yīng)想生成的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物（3）產(chǎn)率非常低，反應(yīng)通過環(huán)丙基自由基對炔烴加成副產(chǎn)物4或者通過HAT反應(yīng)生成的副產(chǎn)物5比目標(biāo)產(chǎn)物更多。將N,N,P配體L*1替換為剛性更強(qiáng)的N,N,N-L*2，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性有少量的提高。當(dāng)使用剛性更高的Cu鹽陰離子，乙酸鹽（Entry 5）或者三氟乙酸鹽（Entry 6），同樣能夠顯著的提高目標(biāo)產(chǎn)物選擇性；使用柔性Cu鹽陰離子（Entry 2-4），無法提高目標(biāo)產(chǎn)物選擇性。作者認(rèn)為，這種剛性配體和剛性陰離子能夠穩(wěn)定Cu(II)，因此改善手性Cu(II)炔基中間體的濃度，促進(jìn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。作者篩選了多種N,N,N-配體，發(fā)現(xiàn)修飾吡啶甲酰胺僅能少量影響立體選擇性（L*3-L*5, Entry 9-11），使用異喹啉甲酰胺配體能夠顯著改善手性選擇性（L*6, Entry 12）。在喹啉環(huán)的C2′位點(diǎn)安裝丁基取代基（L*7, Entry 13）以及奎寧分子手性骨架變成(2R, 9R)對映體（L*8，Entry 14）都能夠在一定程度上提高反應(yīng)效率和選擇性。此外，降低反應(yīng)溫度后能夠抑制副反應(yīng)，但是目標(biāo)產(chǎn)物3的產(chǎn)率降低（Entry 15）。降低炔烴2并且少量增加催化劑，能夠提高反應(yīng)效率（Entry 16）。得到的反應(yīng)優(yōu)化條件是（Entry 16-17），10 mol%或15 mol% Cu(OTf)2，12 mol%或18 mol% L*8，4倍量Cs2CO3，Ar氣氛和0 ℃和乙醚溶劑內(nèi)反應(yīng)，3的產(chǎn)率達(dá)到93%，立體選擇性92% e.e.。炔烴兼容性。反應(yīng)能夠兼容修飾苯基或者萘基的炔烴，得到71-93%的產(chǎn)率和80-92% e.e.（6-20）。反應(yīng)兼容一些常見的官能團(tuán)，包括甲氧基（3-7）、鹵（11-13）、三氟甲基（14）、甲酰胺（15）、酯（16）、氰基（17）、硝基（18）、乙酰基（19）。兼容藥物活性有關(guān)雜環(huán)芳烴，包括噻吩（21-22）、吡啶（23）、苯并呋喃（24），產(chǎn)率為68-93%，具有優(yōu)異的立體選擇性。反應(yīng)兼容烯基炔烴，生成1,4-烯炔（25）。碳鏈長度不同且修飾不同官能團(tuán)的反應(yīng)物能夠兼容，生成76-94%的產(chǎn)率和92-94% e.e.（26-32）。對咔唑（27）和酰胺（30）容忍，三異丙基甲硅烷基乙炔能夠以94%的e.e.生成目標(biāo)產(chǎn)物（33）。 環(huán)丙基反應(yīng)物兼容。對于修飾缺電子/供電子基團(tuán)的苯環(huán)或者萘，能夠?qū)崿F(xiàn)69-97%的產(chǎn)率和83-93% e.e.選擇性。雜芳烴取代的環(huán)丙基溴酰胺能夠生成對應(yīng)的產(chǎn)物（45-46）。反應(yīng)能夠以2,2-二溴環(huán)丙烷溴化物作為反應(yīng)物，得到好的產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性（47-49）。反應(yīng)能夠放大量合成49反應(yīng)，克級量合成沒有發(fā)現(xiàn)手性選擇性的降低。2,2-二氟環(huán)丙烷溴化物能夠生成50，反應(yīng)實現(xiàn)優(yōu)異的產(chǎn)率和高立體選擇性。消旋1-烯基環(huán)丙基溴化物的反應(yīng)。反應(yīng)能夠生成立體結(jié)構(gòu)的栓系環(huán)丙基1,4-烯炔，由于具有烯基和炔基，這是非常重要的合成分子。圖3. 反應(yīng)發(fā)展和環(huán)己烷鹵化物兼容 優(yōu)化立體匯聚反應(yīng)條件。消旋的1-烯基-2,2-二溴環(huán)丙烷溴化物（54）與端炔（55）進(jìn)行立體匯聚交叉偶聯(lián)，發(fā)現(xiàn)L*8配體并不適合，隨后篩選更加合適的配體，發(fā)現(xiàn)L*5配體能夠用于立體匯聚的交叉偶聯(lián)，當(dāng)使用18 mol% L*5配體和4倍量Cs2CO3，反應(yīng)7天能夠得到93 %的產(chǎn)率和92% e.e.。反應(yīng)對許多烷基/硅基/(雜)芳基修飾的炔烴兼容，得到52-93%產(chǎn)率和84-92% e.e.立體選擇性。(雜)芳基、烷基、硅基修飾的烯基環(huán)丙烷溴化物能夠獲得優(yōu)異的產(chǎn)率和較高的立體選擇性（67-72）。烷基-環(huán)丙烷碘化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。研究烷基-環(huán)丙烷碘化物（73）的偶聯(lián)反應(yīng)是因為這個反應(yīng)物難以發(fā)生單電子還原反應(yīng)，而且環(huán)丙基自由基具有更強(qiáng)的反應(yīng)性。在優(yōu)化的反應(yīng)條件（L*8配體或L*5配體）無法生成目標(biāo)產(chǎn)物。因為根據(jù)報道光激發(fā)的Cu炔基復(fù)合物具有更強(qiáng)的還原性，因此采用LED光照的方式，而且發(fā)現(xiàn)L*11配體能夠以適中的產(chǎn)率和具有前景的立體選擇性生成75。 圖4. 合成立體結(jié)構(gòu)環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)化合物的應(yīng)用Cu乙炔和L*8與消旋1反應(yīng)物和配體的化學(xué)計量比生成92% e.e.的產(chǎn)物8，當(dāng)沒有L*8配體，反應(yīng)無法發(fā)生。反應(yīng)結(jié)果說明與Cu(I)乙炔的配體是關(guān)鍵的催化物種，促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生和產(chǎn)物的生成。不加入炔烴反應(yīng)物，1沒有發(fā)生轉(zhuǎn)化，說明Cu炔化物參與親電還原反應(yīng)。使用ESR和HRMS表征研究1和自由基捕獲劑DMPO的反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)生成DMPO捕獲93。消旋的或者一定比例手性的1反應(yīng)物進(jìn)行反應(yīng)，沒有發(fā)現(xiàn)立體結(jié)構(gòu)富集。這個結(jié)果說明環(huán)丙烷溴化物的消旋動力學(xué)沒有對反應(yīng)產(chǎn)生影響。提出可行的反應(yīng)機(jī)理。首先L*Cu(I)的中間體（I）能夠與炔烴反應(yīng)生成L*Cu(I)-炔基化物中間體（II），之后II中間體與消旋的環(huán)丙烷溴化物之間單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成L*Cu(II)-炔基化物（III）和環(huán)丙烷自由基（IV）。最后，III和IV之間發(fā)生立體選擇性C-C偶聯(lián)，生成立體匯聚的環(huán)丙烷產(chǎn)物。 理論計算C-C偶聯(lián)步驟的反應(yīng)能量，說明C-C偶聯(lián)步驟可能是自由基取代反應(yīng)過程，該反應(yīng)在反應(yīng)能量上具有優(yōu)勢，反應(yīng)的能壘比生成Cu(III)-還原消除反應(yīng)的能壘低3.2kcalmol-1。研究了Cu(I)和Cu(II)混合對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Cu(I)是主要物種，導(dǎo)致反應(yīng)生成更多的副產(chǎn)物。Cu(I)催化劑的ESR時間分辨實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)9h后，Cu(II)的濃度提高至1.5mM，副反應(yīng)產(chǎn)物速率達(dá)到最高。如果使用Cu(II)催化劑，導(dǎo)致Cu(II)濃度提高一個數(shù)量級，因此副反應(yīng)完全抑制。結(jié)果明確的說明Cu(II)的濃度對副反應(yīng)產(chǎn)生顯著影響。圖6. 實驗研究和調(diào)節(jié)Cu的氧化還原Cu(II)促進(jìn)反應(yīng)選擇性的機(jī)理。作者認(rèn)為Cu(II)促進(jìn)化學(xué)選擇性的原因與Cu(II)促進(jìn)Sandmeyer羥基化反應(yīng)、Cu可逆的催化自由基聚合反應(yīng)類似，這些反應(yīng)中，Cu(II)濃度增加能夠?qū)е翷Cu(II)-OH或LCu(II)-鹵中間體的濃度，促進(jìn)中間體與芳基/烷基自由基偶聯(lián)。這種控制Cu(II)物種濃度的方法對于提高反應(yīng)效率和降低聚合反應(yīng)非常重要。因此，在這個反應(yīng)體系中，Cu(II)和Cu(I)在氧化還原反應(yīng)過程中動態(tài)改變，Cu(II)和Cu(I)的比例取決于反應(yīng)條件設(shè)置。因此能夠控制III的濃度以及III與環(huán)丙烷自由基的偶聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)Cu(II)物種的比例更高時，直接發(fā)生轉(zhuǎn)金屬生成III的情況比較顯著，因此增強(qiáng)III的濃度，促進(jìn)自由基偶聯(lián)反應(yīng)。 Gao, Z., Liu, L., Liu, JR. et al. Copper-catalysed synthesis of chiral alkynyl cyclopropanes using enantioconvergent radical cross-coupling of cyclopropyl halides with terminal alkynes. Nat. Synth (2024). DOI: 10.1038/s44160-024-00654-xhttps://www.nature.com/articles/s44160-024-00654-x
