主要研究內容
1. 開發了光催化5元雜環化合物的轉化，將呋喃環轉化為吡咯環，具有比較好的兼容性；2. 這個反應能夠對含有呋喃的復雜藥物分子進行直接轉化，避免復雜的全合成。芳環中的雜原子對雜環化合物的化學性質具有非常大的影響，但是由于芳環雜原子交換反應過程中的熱力學挑戰，因此系統的研究芳環中單個原子的影響變得非常困難。有鑒于此，韓國先進科學技術研究院Yoonsu Park等報道一種光催化反應方法將呋喃環的氧原子替換為氮原子，因此直接將呋喃變成吡咯，該反應具有廣泛的呋喃衍生物兼容性和氮親核試劑兼容性，能夠通過直接轉化呋喃的方法合成挑戰性的含吡咯結構天然產物。反應機理研究結果顯示在室溫下能夠通過單電子轉移導致極性翻轉，促進氧化還原中性的原子交換。基于呋喃在活化的氧化物和450℃的氨蒸汽作用下能夠生成吡咯的現象，作者產生了活化呋喃合成吡咯的想法。而且，人們研究發現UV光照射能夠從呋喃和丙胺合成N-烷基吡咯，但是這個反應的產率僅為1%~3%，隨后人們發現呋喃/吡咯能夠直接合成羰基修飾的吡咯。反應過程設計。作者認為自由基化學反應能夠通過解決電子需求的方式促進催化反應發生，發展了一種光催化誘導極性翻轉的親核基團-親核基團偶聯。這個反應通過光催化劑激發將呋喃環氧化，形成的呋喃陽離子自由基變得缺電子狀態，隨后與有機胺親核加成生成A，并轉化為加合物B。B能夠切斷C-O化學鍵并且開環，通過還原的光催化劑之間電子轉移生成C。C通過Paal-Knorr縮合反應生成吡咯。通過理論計算和控制實驗，研究反應機理過程。主要討論了幾個問題：(i) 打破環狀結構 (ii) 氧-氮交換 (iii) 反應決速步。理論計算。通過DFT理論計算反應路徑過程的能量變化。計算結果顯示光催化氧化呋喃（I-1）的能量比叔丁胺（I-2）所需的能量低4.9kcal/mol。生成的加合物，II-1比II-2能量低8.9kcal/mol。中間體II-1發生C-O鍵均裂的過渡態活化能能壘為7.5kcal/mol。氧化開環的驅動力是的III的自旋離域，再通過還原態的光催化劑PC1—之間電子轉移，質子轉移和酮-烯醇互變異構，生成醛分子IV。最后通過Paal-Knorr縮合反應生成吡咯，并且釋放一分子H2O。從理論計算的能量上看，該反應可以在溫和反應條件發生。 實驗驗證。通過18O標記的呋喃反應物作為原料，發現反應后的混合物含有18O的H2O，驗證反應的發生可持續進行。通過動力學測試研究反應的動力學。通過光化學NMR光譜表征監測光催化反應過程。10min光照實驗后，反應物1消耗20%，3的產量達到17%。當停止光照，反應1不再消耗，同時在暗態過程中發現仍逐漸生成3，并且在30min時的產量達到20%。隨后，作者提出了呋喃消耗速率和吡咯生成速率產生差異的原因。呋喃消耗和吡咯生成速率不同是因為反應包含多個步驟導致，反應包括：(i) 光誘導呋喃活化 (ii) 呋喃不斷形成開環中間體 (iii) 沒有光子作用下，開環的中間體逐漸通過Paal-Knorr縮合反應生成吡咯。而且根據實驗驗證開環中間體IV能夠在沒有光照射的情況下反應，比如二烯胺中間體V能夠在反應溶液中穩定的存在。 α-一級胺兼容。苯甲胺（6-10）具有優異的反應性，具有藥物活性的哌啶能夠兼容（11），長脂肪鏈的有機胺（12-15）能夠以良好的產率進行反應。苯乙基（13）能夠方便的脫保護，得到N-H結構吡咯14。反應對酯基（16）和乙酰基（17）兼容，而且對含有額外雜環（噻吩、呋喃、吲哚）的烷基胺反應物兼容（18-20）。 對立體結構擁擠的有機胺兼容。2-氨基茚酮能夠以優異產率生成吡咯（21），含有立體結構的苯乙胺能夠生成對應的手性吡咯(R)-22，產率達到86%而且手性結構能夠保留。反應兼容游離的羥基（23, 24）和含有高度應力的氧雜環丁烷（25）。親核性有所降低的α-叔丁基烷基胺仍得到優異的反應性。比如，反應對叔丁胺（27）以及1-金剛烷胺（28）兼容。克級量放大實驗能夠將10mmol的反應物以93%的產率生成目標產物（3）。電子結構受到影響的α-3°有機胺能夠得到較好或者優異的產率（29-31）。反應無法以苯胺、羥胺、肼作為氮源。呋喃的兼容性。電子結構性質的變化能夠產生產率的較小區別（34-39, 46），使用碳酸銨提供氮，能夠直接生成N-H結構的吡咯（40-45）。兼容吡啶（47）或吡嗪（48）雜環取代基，對萘基或甲基取代基耐受（49, 50）。對于不同取代基修飾的呋喃兼容，包括2-苯基呋喃（5），2,5-雙取代的呋喃（51-53）因為立體位阻效應導致產率發生變化。5-乙基呋喃醛能夠與色胺（54）反應，說明有可能用于生物質提質。對于3,4-取代或2,4-取代的反應，能夠得到良好或者優異的產率。2,3,4-三取代呋喃具有優異的反應性（59），2,3,5-三取代的呋喃產率有所降低（60）。沒有任何取代基的呋喃能夠以73%的產率生成吡咯（61）。 復雜分子后期轉化。該反應對含有呋喃的天然產物具有兼容性，比如Diosbulbin B（63，黃獨素B，具有抗腫瘤活性），能夠以49%的收率生成64，并且通過X射線單晶驗證。乙酸咖啡酯65（Cafestol acetate, 咖啡豆提取的二萜類天然產物，具有抗癌活性）能夠以32%的產率生成66。呋塞米67（furosemide，一種強效利尿劑）能夠以75%的產率生成68。這個結果說明方法學能夠應用于藥物分子的衍生化轉化，能夠避免多步驟的復雜全合成。該反應能夠以生物活性有機胺作為反應物。比如，使用手性苯丙氨酸甲酯能夠與呋喃以優異的產率進行反應（70），立體結構得以保留。與瘧疾藥物（伯氨喹）、奧司他韋、脫氫松香胺（leelamine，具有抗癌特性）有機胺反應生成相應的產物（71-73）。Donghyeon Kim, Jaehyun You, Da Hye Lee, Hojin Hong, Dongwook Kim, and Yoonsu Park, Photocatalytic furan-to-pyrrole conversion, Science 2024, 386 (6717), 99-105DOI: 10.1126/science.adq6245https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq6245
