研究背景
隨著有機(jī)合成技術(shù)的不斷發(fā)展，C–H鍵功能化已成為實(shí)現(xiàn)分子復(fù)雜性的重要策略。C–H鍵廣泛存在于有機(jī)分子中，其高穩(wěn)定性為合成新型化合物帶來了挑戰(zhàn)。與傳統(tǒng)的合成方法相比，C–H鍵功能化具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性，能夠在不需預(yù)先功能化的情況下直接實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的改造。然而，C–H鍵的選擇性和反應(yīng)活性的問題仍然是催化領(lǐng)域亟待解決的難題，因此，推動(dòng)了新型催化方法的研究。
有鑒于此，曼徹斯特大學(xué)Ciro Romano以及加泰羅尼亞化學(xué)研究所Ruben Martin兩個(gè)人在Nature Reviews Chemistry期刊上發(fā)表了題為“Ni-catalysed remote C(sp3)–H functionalization using chain-walking strategies”的最新綜述論文。本綜述總結(jié)了近年來在金屬催化的烯烴異構(gòu)化及鏈行走反應(yīng)中的重要發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了鎳催化劑在這一領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。
研究表明，鎳催化的鏈行走反應(yīng)能夠在之前未功能化的C(sp3)–H位點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)高效的選擇性功能化，滿足了藥物化學(xué)領(lǐng)域?qū)p3富集分子架構(gòu)的需求。利用鎳的氧化還原多樣性，這些反應(yīng)能夠在不引入引導(dǎo)基團(tuán)的情況下，直接實(shí)現(xiàn)烴類分子的功能化，獲取了豐富的合成策略和新穎的化學(xué)空間。
研究亮點(diǎn)
（1）綜述指出，過渡金屬催化的C–H鍵功能化在有機(jī)合成中展現(xiàn)出巨大的潛力，尤其是在C(sp3)–H鍵的催化功能化方面。這一進(jìn)展使得化學(xué)家能夠從簡單易得的前體快速構(gòu)建復(fù)雜分子架構(gòu)，滿足藥物化學(xué)中對富含sp3結(jié)構(gòu)的分子的需求。
（2）實(shí)驗(yàn)通過鏈行走反應(yīng)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了在以前未功能化的C(sp3)–H位點(diǎn)的選擇性功能化，充分利用了鎳催化劑的優(yōu)勢。這些反應(yīng)在保持高位點(diǎn)選擇性的同時(shí)，展現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性和經(jīng)濟(jì)性，特別是通過調(diào)節(jié)配體的立體效應(yīng)和熱力學(xué)條件，研究人員能夠?qū)崿F(xiàn)終端和鄰近C(sp3)–H位點(diǎn)的選擇性功能化。
（3）鎳催化的鏈行走反應(yīng)能夠兼容多種反應(yīng)途徑，包括光氧化還原和電化學(xué)，為合成新型分子提供了更多創(chuàng)新的方法。這些研究表明，通過控制鎳催化劑沿?zé)N側(cè)鏈的運(yùn)動(dòng)，可以實(shí)現(xiàn)多個(gè)C(sp3)–H位點(diǎn)的功能化，開辟了新的合成策略。
（4）盡管已取得顯著進(jìn)展，鏈行走反應(yīng)仍面臨挑戰(zhàn)，例如在遠(yuǎn)程鏈步行C(sp3)–H功能化中構(gòu)建豐富手性C–雜原子鍵的能力仍處于起步階段。因此，未來的研究應(yīng)著重于機(jī)制的深入理解和反應(yīng)條件的優(yōu)化，以推動(dòng)這一領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。
圖文解讀
圖1：C–H鍵官能化的重要性和挑戰(zhàn)。
圖2：遠(yuǎn)程芐基芳基化。
圖3：遠(yuǎn)程芐基-烯丙基C(sp3)-H鍵的C–C和C–雜原子鍵形成。
圖4: 末端C(sp3)-H位點(diǎn)的遠(yuǎn)程官能化。
圖5: 鄰近官能團(tuán)的遠(yuǎn)程官能化。
圖6：遠(yuǎn)程β-選擇性和γ-選擇性官能化。
圖7：區(qū)域發(fā)散性羧化和加氫烷基化。
圖8：各種區(qū)域發(fā)散官能化。
圖9：其它各種各樣的區(qū)域發(fā)散官能化。
結(jié)論展望
本文揭示了過渡金屬催化烯烴異構(gòu)化在有機(jī)合成中的重要性，尤其是鏈行走反應(yīng)的潛力。鏈行走反應(yīng)不僅提供了一種在未功能化C(sp3)–H位點(diǎn)上構(gòu)建復(fù)雜分子架構(gòu)的新策略，還展示了如何通過調(diào)控催化劑的運(yùn)動(dòng)來實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性，這在傳統(tǒng)的功能化方法中是難以實(shí)現(xiàn)的。這種方法在藥物化學(xué)中尤為重要，因?yàn)楦缓瑂p3結(jié)構(gòu)的分子通常具有更好的溶解性和生物相容性。
鎳催化劑的低成本和優(yōu)良的反應(yīng)性使其成為鏈行走反應(yīng)的理想選擇。值得注意的是，鏈行走反應(yīng)的研究主要基于經(jīng)驗(yàn)觀察，盡管有一定的理論框架，但對其分子機(jī)制的理解仍不夠深入。因此，未來的研究應(yīng)聚焦于揭示鏈行走反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)制，特別是涉及催化劑氧化態(tài)和取代基對反應(yīng)路徑的影響。這將有助于開發(fā)新的反應(yīng)策略，推動(dòng)合成化學(xué)的發(fā)展，并為功能化復(fù)雜分子的設(shè)計(jì)提供新的思路。
文獻(xiàn)信息：
Romano, C., Martin, R. Ni-catalysed remote C(sp3)–H functionalization using chain-walking strategies. Nat Rev Chem (2024).
https://doi.org/10.1038/s41570-024-00649-4
