西湖大學鄧力教授和羅濟生副研究員在Nature Catalysis上發表了題為”Organocatalytic asymmetric α-C–H functionalization of alkyl amines”的研究論文。對廣泛存在的烷基胺進行α-C-H鍵立體選擇性官能團化為手性有機胺的合成提供非常好的方法。但是由于α-C-H化學鍵的惰性導致難以活化，這是個巨大的挑戰。有鑒于此，作者發展了N-亞芳基保護的烷基胺活化為碳負離子，用于不對稱共軛加成乙腈Mannich反應。作者提出，N-亞芳基官能團能夠在手性銨陽離子催化劑的幫助下活化烷基胺α-C-H鍵脫質子，N-亞芳基官能團作為N保護基能夠方便的去除。基于這個想法，研究手性銨陽離子催化劑對N-亞芳基保護的有機胺α-C-H官能團化轉化，合成α,α-雙烷基胺。 首先，以丙烯醛（2a）和各種N-亞芳基-2-苯乙胺（1）作為反應物，當使用手性銨催化劑C-1，在KOH溶液和室溫下反應12h，未發現產物生成。而且，將硝基替代為缺電子官能團，氰基（1b）、三氟甲基（1c）、甲氧基羰基（1d）同樣沒有產物生成。當使用修飾缺電子取代基的N-(4-硝基苯基)亞甲基胺作為反應物，包括鹵（1e,f）、三氟甲基（1g）、硝基（1h），同樣沒有反應活性（1e-h）。測試了一些常用的N保護基團，包括N-二苯基亞甲基（1i）和N-氟亞基（1j），無法活化α-C-H化學鍵進行脫質子。根據文獻報道，胺、醛和三甲基甲硅烷基氰化物以一鍋法制備α-亞氨基腈。因此，作者認為腈基有可能拉電子效應增強α-C-H鍵的酸性，進而α-亞氨基腈可能適合作為烷基胺α-C-H的脫質子化活化劑。作者發現這種反應性還未曾被研究。 作者發現2-苯乙胺和4-硝基苯甲醛生成的N-(4-硝基苯基)亞甲基胺（1A）能夠與丙烯醛（2a）和C-1催化劑在甲苯/KOH溶液反應12h，反應能夠生成6Aa加合物，但是該反應的轉化率僅為10%。作者發現，當加入苯酚衍生物能夠先祖提高反應的轉化率。加入20mol%的3,5-二甲基苯酚（A1）能夠將反應轉化率提高至68%，而且立體選擇性從93:7提高為95:5 e.r.。因此，進一步的調節堿和溶劑，轉化率增加至77%，而且立體選擇性保持。對手性有機胺催化劑的三聯苯基官能團進行微調。發現C-4手性催化劑在1 h內完成反應，以95:5 e.r.選擇性和93:7的區域選擇性(r.r.)生成(S)-6Aa。當使用CD-4催化劑，能夠以92:8 e.r.立體選擇性和94:6的區域選擇性生成(R)-6Aa，但是轉化率僅能達到45%。之后進一步優化CD-4催化劑的結構得到CD-5催化劑，得到了更好的轉化率（81%，95:5 e.r.）。 烯醛的兼容性。在優化的反應條件，研究反應對烯醛親電試劑的α-官能團化反應兼容。該反應對許多N-(4-硝基苯基)氰亞甲基胺（1A-U）兼容，能夠在0 ℃反應生成93:7~96:4 e.r.立體選擇性和72:28~>95:5 r.r.區域選擇性，產率達到54~78%。該反應兼容含有供電子或者拉電子取代基的芳基/雜芳基（6Ba-6Ha），對許多官能團兼容，包括醚基（6la-6ka）、縮醛（6La）、烯烴（6Ma）、炔基（6Na-Oa）、溴（6Pa）。反應能夠將含氟有機胺生成手性的氟化有機胺（6Qa-Ua），立體選擇性達到92:8~96:4 e.r.，區域選擇性>95:5 r.r.，產率達到58-76%。反應對于沒有修飾官能團的挑戰性烷基胺（1V）能夠以93:7 e.r.立體選擇性和76:24 r.r.區域選擇性生成對應的手性胺（6Va），雖然該反應的產率比較低（35%）。對于β取代基修飾的烯醛（2）兼容，能夠生成含有兩個連續立體中心的手性有機胺，立體選擇性達到92:8~94:6 e.r.和90:10~>95:5 d.r.，區域選擇性達到93:7~>95:5 r.r.，產率達到45~69%。反應對甲基（6Ab, 6Hb, 6Ib）、乙基（6Ac）、苯甲氧基甲基（6Ad）等β-取代的烯醛化合物兼容。 醛亞胺的反應。手性鄰二胺是有機合成領域中非常重要的結構單元，合成不對稱鄰二胺的方法非常罕見。作者發現通過活化烷基胺的α-C-H化學鍵并且立體選擇性和對映選擇性Mannich反應是一個比較好的策略。醛亞胺的反應條件優化。基于這個反應的設計，對有機胺1A與醛亞胺4a的反應進行優化，發現當使用CD-10配體，能夠促進生成手性二胺5Aa，區域選擇性達到>95:5 r.r.，立體選擇性達到>95:5 d.r.和92:8 e.r.，雖然產率僅為69%。因此再次優化反應條件，通過反應添加2,6-二甲基-4-氯苯酚（A2）能夠加快反應速率，而且實現了不降低區域選擇性和非對映體選擇性的時候，提高產物的對映選擇性（95:5 e.r.）。在這個優化條件，嘗試其他配體，CD-5和CD-11，發現CD-11具有更好的立體選擇性。 醛亞胺的反應兼容。在優化的反應條件研究底物兼容，以CD-11作為配體，N-芳基亞甲基保護的烷基胺能夠與一系列醛亞胺1較好的反應，生成相應的手性二胺5，區域選擇性達到>95:5 r.r.，立體選擇性達到>95:5 d.r.和90:10~98:2 e.r.，產率達到71~92%。該反應具有官能團容忍性，兼容的官能團包括噻吩（5Ha）、醚（5la-ka）、縮醛（5La）、烯烴（5Ma）、炔基（5Wa）。醛亞胺4的兼容性研究發現，對鹵（5Ab-d, 5Af-g, 5Al-m, 5kb）、烷氧基（5Ae, 5Ai, 5Ve）、烷基（5Ah, 5Aj, 5Am, 5Wj）、羰基（5Ak）等官能團耐受，而且對含有萘（5An）或噻吩（5Ao）官能團兼容。因此，這個方法能夠生成多種多樣的手性二胺。克級合成。實驗發現1A和丙烯醛2a之間克級量合成，選擇性沒有降低。發現6Aa的N-(4-硝基苯)亞甲基官能團能夠在室溫條件非常方便的去掉，生成手性有機胺10的鹽酸鹽。5Aa在室溫使用HCl處理能夠去除N-(4-硝基苯)亞甲基官能團，同時保留氨基甲酸酯。而且，手性α-二胺能夠后續轉化為其他修飾官能團的α,α-雙烷基胺。 反應機理。基于理論計算提出有可能的反應機理。C-4′與有機胺（1）之間的多位點弱相互作用起到起到有機胺α-C-H鍵脫質子的關鍵作用。手性銨溴化物催化劑C-4與苯酚鋰原位轉化為酚銨C-4′，隨后能夠與保護基團修飾的有機胺（1）之間通過兩個弱鍵相互作用（分別為π-π堆疊相互作用、CN…π相互作用）。苯酚氧化物與銨的α-C-H鍵之間的氫鍵相互作用導致有機胺發生脫質子反應（TS-I）。非常重要的一點在于，這個機理模型發現C-4′與α-氨基碳陰離子和丙烯醛分子之間產生氫鍵相互作用網絡，導致反應物更加接近，促進形成不對稱C-C鍵（TS-II），而且催化劑更好的利用其立體結構，促進位點選擇性和立體選擇性的方式生成C-C化學鍵。 控制實驗。通過設計反應物的方式驗證弱鍵相互作用在催化反應中的關鍵作用，當設計了N-(對硝基苯基)三氟甲基亞甲基胺（1k）作為反應物，發現沒有催化反應活性。1k分子的對照反應結果說明CN基團與催化劑之間的相互作用在脫質子化中起到重要作用。Deng, T., Han, XL., Yu, Y. et al. Organocatalytic asymmetric α-C–H functionalization of alkyl amines. Nat Catal (2024).DOI: 10.1038/s41929-024-01230-4https://www.nature.com/articles/s41929-024-01230-4
