解決的關鍵科學問題和主要研究內容
1. 通過優化配體結構，實現了Co-H催化不對稱化還原；
2. 發展了丙二腈合成不對稱氮化合物的方法。
香港科技大學林振陽教授、香港大學黃重行助理教授等在Nature Chemistry上發表了題為“Cobalt-catalysed desymmetrization of malononitriles via enantioselective borohydride reduction”的工作，實現了合成β-季碳結構的有機胺。
丙二腈（malononitrile）作為一種含氮非常高的分子，具有多種多樣的反應性，因此丙二腈能夠用于合成各種含氮化合物。雖然簡單的對丙二腈取代能夠生成季碳結構，但是目前合成立體結構的方法仍非常少見。尤其是沒有合適的合成生物活性的手性有機胺的方法學。有鑒于此，作者發展了Co催化丙二腈不對稱還原，生成修飾β-季碳的官能團化不對稱結構有機胺。
這種方法使用Co鹽和硼氫化鈉生成Co-H中間體，并且開啟還原反應。使用修飾兩個較大側翼的雙惡唑啉配體形成狹窄的空間用于穩定腈基，因此限制中間體的C-C(α)化學鍵旋轉。這種不對稱催化反應方法能夠生成非常廣泛的衍生物，而且發展了丙二腈作為原料生成手性含氮化合物的新方法。
Scheme 1. Co催化立體選擇性硼氫還原
反應設計與開發
圖1. 設計丙二腈的不對稱催化還原
作者基于研究發現Co配合物與NaBH4在不對稱還原催化反應需要構筑狹窄配位球用于控制立體結構，由此想到需要設計狹窄的配位球能夠穩定丙二腈分子的腈基。
首先測試了修飾氨基茚醇側翼的雙惡唑啉配體（L1），使用環丙基取代L1的亞甲基橋得到L2配體，能夠通過Thorpe–Ingold效應減小配體的夾角，從而改善反應的立體選擇性。在氨基茚醇的C-6位點安裝兩個苯基得到L3配體，進一步改善立體選擇性。這種長度增加的側臂能夠α取代基的立體位阻，而且能夠減小配體側翼的空間，更好的穩定腈基。在懸垂的苯環上安裝四個間位甲基進一步增強立體選擇性。
圖2. Co催化丙二腈的不對稱還原
隨后調節溶劑，因為四氟乙醇作為共溶劑對于硼氫化物還原非常關鍵。增加醇的比例能夠增強不對稱反應速率，而且不加入醇溶劑不會影響產物的不對稱化，說明醇有助于Co催化劑的恢復，同時對立體決定步驟沒有影響。但是，發現使用甲醇導致產物的選擇性發生降低。
研究發現，Co催化劑的氧化態以及陰離子對反應的立體選擇性基本上沒有影響，這個結果說明該反應通過常見的低價態鈷中間體Co(I)-H控制反應立體選擇性。反應對Co催化劑和硼氫化物的反應速率都是一級動力學，對丙二腈的反應速率級數是負值。而且，控制反應結果，不對稱產物和L4配體的對映體過量線性關系。
兼容性
圖3. 反應兼容性
這個不對稱反應方法學具有非常高的單取代/雙取代比例，二胺的產率<5%。作者認為這個選擇性是因為硼化的單胺產物尺寸太大，難以進入配體的口袋內繼續反應。反應后生成的胺能夠使用多種保護官能團，因此提供繼續衍生化的機會。該反應方法容忍多種不同位置的芐基（6-12）和芳基（16-19），該反應能夠兼容可還原的官能團，包括芳基酯（10）、硝基（11）、腈基（12）。作者發現芳基腈官能團雖然可以被還原，但是反應速率相比于丙二腈原料非常緩慢。該反應對各種不同形狀的芳烴/雜芳烴兼容，比如聯苯（13）、萘（14, 20-22）、芴（23）、噻吩（15，25）、吲哚（24）。
當反應物的芐基取代基被甲基取代時（26），立體選擇性降低。對于不同形狀（27-31）和不同官能團（32-33）的烷基鏈也能夠得到良好的立體選擇性。
由于Co/NaBH4體系能夠還原烯烴，因此該反應無法對修飾聯烯的丙二腈不對稱取代，而是生成還原的烯烴（35）。但是通過立體位阻效應，仍能夠對烯烴有一定兼容，包括環烯烴（40-42），以及氫萘（43）、吡啶（44）、吡喃（45）等官能團化的環烯烴。而且，在一些反應條件，通過修飾叔丁基官能團的配體（L5）能夠改善反應產物的立體選擇性（44，50）。此外，研究發現該反應能夠兼容睪酮等大體積手性結構，而且能夠以優異的選擇性分別生成兩種立體結構的產物（46-47）。
雙烷基取代基修飾的丙二腈化合物也兼容，從而構筑三維季碳中心。叔、仲、伯烷基可以與甲基的雙取代丙二腈能夠產生良好或者優異的對映選擇性（48-52）。擁擠程度更高的伯烷基和仲烷基反應物同樣兼容（53）。對于環狀丙二腈（54-55），反應的不對稱化反應效率和產率都更低，而且有可能生成脫腈基的副產物。對消旋的α-三個取代基修飾的腈化合物能夠產生一定量的去不對稱化。此外，發現單取代丙二腈無法生成目標產物，亞胺中間體的質子轉移得到了乙烯基胺，而不是所需的β-叔胺。
合成應用
圖4. 合成含有多個官能團的立體結構含氮化合物
由于該反應方法能夠合成手性有機胺，因此能夠方便的標記同位素，用于分析測試或者生物有關的應用。比如使用氘代硼氫化物能夠得到雙氘代化合物（58），通過取代丙二腈能夠在側鏈修飾同位素標記（59），而且能夠使用容易購買的15N標記氫氧化銨能夠生成標記的氨基腈化合物（60）。
通過對具有反應活性的剩余腈基進行不對稱還原，能夠產生許多衍生物分子。比如通過乙醇解和水解分別生成β-氨基酯（61）和酰胺（62），直接還原能夠生成手性1,3-二胺（63）。而且當降低催化劑的擔載量，反應過程能夠直接生成胺（64）。其親和性能夠用于合成含氮/多個氮的雜環化合物（65-67）。通過Sandmeyer反應能夠轉化為親電性的烷基氯（68）和烷基溴（69）。通過隨后的氰基化，還原/取代反應進行不對稱同系化能夠生成α-丁二腈（70）。通過不對稱和胺官能團化能夠生成殺真菌劑，腈菌唑（75）和腈苯唑（76）。
反應機理
反應機理。首先Co催化劑在還原反應環境中生成Co(I)硼氫化物（3I），并且開啟不對稱化反應。DFT理論計算的結果說明3I具有三重態的基態，結構為四面體。隨后，3I與丙二腈分子結合，形成三角雙錐結構中間體（3II），在這個過程中，丙二腈分子從側面向Co(I)中心結合。之后，烷氧基硼烷發生轉移（3II→3IV），同時Co-H的氫化度（hydricity）增強，腈基的親電性增強。通過這種作用，氫插入反應步驟在能量上產生優勢，因此實現了立體選擇性的控制。
圖5. 反應機理研究
參考文獻及原文鏈接
Zheng, Y., Yang, T., Chan, K.F. et al. Cobalt-catalysed desymmetrization of malononitriles via enantioselective borohydride reduction. Nat. Chem. (2024).
DOI: 10.1038/s41557-024-01592-z
https://www.nature.com/articles/s41557-024-01592-z
