特別說明：本文由米測(cè)技術(shù)中心原創(chuàng)撰寫，旨在分享相關(guān)科研知識(shí)。因?qū)W識(shí)有限，難免有所疏漏和錯(cuò)誤，請(qǐng)讀者批判性閱讀，也懇請(qǐng)大方之家批評(píng)指正。
原創(chuàng)丨米測(cè)MeLab
編輯丨風(fēng)云
研究背景
多環(huán)聚異戊烯基酰基間苯三酚 (PPAP) 是一類超過 400 種天然產(chǎn)物，具有廣泛的生物活性，從抗抑郁和抗菌到抗肥胖和抗癌活性。
關(guān)鍵問題
然而，PPAP的合成主要存在以下問題：
1、高產(chǎn)率形成碳-異戊烯基鍵的催化對(duì)映選擇性反應(yīng)尚未被開發(fā)
PPAP含有多個(gè)異戊烯基，其中一些位于距離羰基單元或二級(jí)或三級(jí)醇兩個(gè) sp3雜化碳的位置。高產(chǎn)率形成此類碳-異戊烯基鍵的催化對(duì)映選擇性反應(yīng)將使對(duì)映體富集的PPAP 更容易獲得。然而，這種類型的過程仍然未知。
2、直接合成PPAP存在巨大的挑戰(zhàn)
直接方法需要將異戊烯基催化共軛加成 (CA) 到環(huán)狀a,b-不飽和羰基化合物上，但這種方法存在挑戰(zhàn)，包括如何提高金屬-異戊烯基復(fù)合物的高反應(yīng)性、尺寸和不對(duì)稱性可能導(dǎo)致低產(chǎn)量和最小的區(qū)域和對(duì)映選擇性等。
新思路
有鑒于此，波士頓學(xué)院Amir H. Hoveyda、Filippo Romiti及匹茲堡大學(xué)劉鵬等人提出了一種可擴(kuò)展的區(qū)域、位點(diǎn)和對(duì)映選擇性催化方法，用于合成環(huán)狀b-異戊烯基酮，這些化合物可用于高效合成許多高對(duì)映體純度的PPAP。該轉(zhuǎn)化是由易得的手性銅催化劑促進(jìn)的環(huán)狀β -酮酸酯的異戊烯共軛加成，涉及易制備和可分的有機(jī)硼試劑，反應(yīng)在室溫下僅需幾分鐘即可完成。這一進(jìn)展的重要性通過之前用于生成外消旋PPAPs的中間體的對(duì)映選擇性制備得到了證實(shí)。作者還報(bào)道了nemorosonol ( 14步,收率20%)的對(duì)映選擇性合成及其一步轉(zhuǎn)化為另一種PPAP，garcibracteatone (產(chǎn)率52% )。
技術(shù)方案：
1、闡述了PPAP制備的催化對(duì)映選擇性過程
作者闡述了PPAP制備的現(xiàn)有策略，指出了催化對(duì)映選擇性的重要性，并提出了兩步法和直接合成b-異戊烯基酮兩種方案。
2、研究了多種催化方法用于PPAPs的催化合成
在合成PPAPs的研究中，作者嘗試了多種催化方法，發(fā)現(xiàn)使用反向異戊烯基-B(pin) 7c和預(yù)制硼酸鹽7d能提高反應(yīng)效率和選擇性。
3、通過計(jì)算分析了催化合成機(jī)理并探索了有機(jī)硼試劑的有效性
作者通過計(jì)算研究表明增加手性配體和酯取代基的大小可以提高反應(yīng)的立體控制。
4、成功獲得了高對(duì)映體純度的PPAP前體
作者利用EPCA策略高效合成了對(duì)映體富集的PPAP中間體，顯示了優(yōu)異的非對(duì)映和對(duì)映選擇性。
5、實(shí)現(xiàn)了nemorosonol 和 garcibracteatone 的對(duì)映選擇性全合成
作者通過EPCA策略成功實(shí)現(xiàn)了nemorosonol的對(duì)映體選擇性合成，獲得了高純度和高產(chǎn)率，并探索了將合成NP轉(zhuǎn)化為garcibracteatone的可能性。
技術(shù)優(yōu)勢(shì)：
1、開發(fā)了一種可拓展的對(duì)映選擇性催化方法
作者提出了一種可擴(kuò)展的區(qū)域、位點(diǎn)和對(duì)映選擇性催化方法，可用于合成環(huán)狀β-異戊烯基酮。這種方法通過易得的手性銅催化劑促進(jìn)環(huán)狀β-酮酸酯的異戊烯共軛加成，能在室溫下迅速完成，這大大提升了反應(yīng)的效率和實(shí)用性。
2、獲得了對(duì)映選擇性合成的新突破，展示了在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用
作者不僅實(shí)現(xiàn)了高效合成多種高對(duì)映體純度的PPAP，還通過之前用于生成外消旋PPAPs的中間體的對(duì)映選擇性制備，證實(shí)了這一進(jìn)展的重要性，表明了該催化方法在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中的潛力和應(yīng)用價(jià)值。
技術(shù)細(xì)節(jié)
催化對(duì)映選擇性
PPAPs如nemorosone含有雙環(huán)[3.3.1]壬烷骨架，其生物合成可能通過離子中間體進(jìn)行。研究指出，對(duì)映體多環(huán)骨架可由對(duì)映體或非對(duì)映體MPAP取代基處的反應(yīng)產(chǎn)生，且對(duì)映體富集的PPAP可轉(zhuǎn)化為同一類別的其他物質(zhì)。盡管存在對(duì)映選擇性策略的必要性，但大多數(shù)合成方法產(chǎn)生外消旋產(chǎn)物。少數(shù)對(duì)映選擇性方法中，催化過程的應(yīng)用不足，且底物制備步驟繁瑣。目前的合成策略強(qiáng)調(diào)了需要一種催化對(duì)映選擇性反應(yīng)，將b-酮酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的b-異戊烯基酮，以實(shí)現(xiàn)PPAP骨架的對(duì)映選擇性制備。盡管已有多種催化對(duì)映選擇性CA反應(yīng)，但涉及烯丙基或異戊烯基銅物種的反應(yīng)很少，且存在位點(diǎn)和區(qū)域選擇性問題。基于此，作者提出了兩步催化方案和直接合成b-異戊烯基酮兩種方案。
圖 PPAP、其制備的可編程策略以及相關(guān)的催化對(duì)映選擇性過程
催化烯丙基共軛加成
在研究合成PPAPs的過程中，作者首先嘗試了使用烯丙基-B(pin) 7a進(jìn)行催化共軛加成（CA），但結(jié)果不理想，對(duì)映選擇性（e.r.）很低。推測(cè)這可能是由于銅-烯丙基物種與醇的副反應(yīng)過快。因此，作者轉(zhuǎn)向使用異戊烯基-B(pin) 7b嘗試直接生成b-異戊烯基酮，但初步結(jié)果同樣不佳。通過改變策略，選擇了反向異戊烯基-B(pin) 7c，以減少空間壓力并促進(jìn)Cu-C鍵的形成。使用imid-1作為配體，得到了中等的g選擇性。進(jìn)一步的配體篩選發(fā)現(xiàn)imid-2能顯著提高EPCA效率，產(chǎn)率和對(duì)映選擇性得到提升。作者推斷使用預(yù)制的硼酸鹽7d可以避免對(duì)過量金屬醇鹽的需求，從而減少副反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種方法提高了產(chǎn)率，并且保持了良好的區(qū)域和對(duì)映選擇性。盡管如此，對(duì)于環(huán)戊基底物8b，對(duì)映選擇性仍然最低。
圖 尋找EPCA反應(yīng)的最佳條件
機(jī)理分析
為了解決上述問題，作者轉(zhuǎn)向計(jì)算研究，并探索了有機(jī)硼試劑的有效性。作者研究比較了通過不同異戊烯基-B(pin)試劑生成異戊烯基-Cu的路線。計(jì)算研究表明，使用反向異戊烯基-B(pin) 7d的銅配合物更穩(wěn)定，且活化能壘較低，與觀察到的反應(yīng)效率趨勢(shì)一致。異戊烯基-Cu與底物配位產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物中，立體壓力影響了對(duì)映選擇性。通過調(diào)整手性配體和酯取代基，發(fā)現(xiàn)增大配體取代基和酯部分可以提高立體控制。實(shí)驗(yàn)中，異丙基酯和叔丁基酯的對(duì)映選擇性得到顯著改善，表明空間排斥力對(duì)反應(yīng)選擇性有重要影響。
圖 計(jì)算研究為獲得更高的產(chǎn)量和對(duì)映選擇性提供了理論依據(jù)
高對(duì)映體純度的PPAP前體
通過EPCA策略，作者成功獲得了對(duì)映體富集的PPAP中間體，如16和17，它們之前被合成為外消旋體。這些中間體的合成展示了良好的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性。此外，發(fā)現(xiàn)通過乙烯分解對(duì)映體富集的b-異戊烯基酮比通過交叉復(fù)分解合成b-烯丙基酮更有效。EPCA產(chǎn)品還可以通過交叉復(fù)分解轉(zhuǎn)化為其他立體化學(xué)定義的烯烴，如E-烯酸23和Z-烯基氯24。這一策略不僅提高了合成效率，還為合成具有生物活性的天然產(chǎn)物提供了新的途徑。
圖 獲取可用于PPAP對(duì)映選擇性全合成的b-異戊烯基酮
nemorosonol 和 garcibracteatone 的對(duì)映選擇性全合成
通過EPCA策略，作者實(shí)現(xiàn)了nemorosonol的對(duì)映體選擇性合成，一種重要的PPAP。該方法從叔丁酯14開始，經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化，最終以高對(duì)映體純度(98:2 e.r.)和較高的產(chǎn)率(20%)獲得了(–)-nemorosonol，相比之前報(bào)道的外消旋合成方法(總產(chǎn)率為0.7%)，效率顯著提高。此外，作者還探索了將合成的NP轉(zhuǎn)化為garcibracteatone的可能性，成功通過芳基自由基/芳構(gòu)化序列轉(zhuǎn)化nemorosonol為ent-garcibracteatone，產(chǎn)率為52%。
圖 nemorosonol 和 garcibracteatone 的對(duì)映選擇性全合成
展望
總之，作者通過催化EPCA工藝和相關(guān)策略，使得高效制備高對(duì)映體純度的 PPAP成為可能。考慮到 PPAP 表現(xiàn)出的生物活性廣度，催化 EPCA 可能會(huì)促進(jìn)未來藥物開發(fā)的進(jìn)展。特別值得注意的是，某些 PPAP，例如 nemorosonol，現(xiàn)在可以以天然存在的對(duì)映體形式制備，因此可以更輕松、更徹底地校準(zhǔn)這些化合物的生物活性。nemorosonol 全合成的簡(jiǎn)潔性和效率應(yīng)使研究人員能夠合成和研究各種外周和骨骼修飾的類似物，這些類似物反過來可以轉(zhuǎn)化為重塑的 garcibracteatone 衍生物。
參考文獻(xiàn)：
Shawn NG, et al. Catalytic prenyl conjugate additions for synthesis of enantiomerically enriched PPAPs. Science, 2024, 386(6718):167-175.
DOI: 10.1126/science.adr8612
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8612
