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用Fe替代Pd催化，發(fā)篇Nature Catalysis！

納米技術(shù) 納米人 2024-10-28

均相催化與酶催化群-2：929342001

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是廣泛應(yīng)用的催化反應(yīng)，通常這個反應(yīng)需要使用Pd作為催化劑，但是人們更愿意使用符合可持續(xù)發(fā)展要求且價格便宜的金屬替代Pd催化劑。比如Fe是個具有前景的催化劑。

有鑒于此，布里斯托大學(xué)Robin B. Bedford教授等報道使用結(jié)構(gòu)簡單的Fe催化劑和N雜環(huán)卡賓配體，實現(xiàn)了芳基氯化物和有機(jī)鋰活化的芳基硼酸酯之間交叉偶聯(lián)。反應(yīng)機(jī)理研究結(jié)果顯示該反應(yīng)過程包括低氧化態(tài)的Fe(I)，反應(yīng)的挑戰(zhàn)步驟不再是活化芳基氯，而是轉(zhuǎn)金屬化。這項研究有助于開發(fā)使用柔性親核試劑的Fe催化C-C偶聯(lián)反應(yīng)。

圖1. Suzuki雙芳基偶聯(lián)反應(yīng)

反應(yīng)優(yōu)化

圖2. 芳基氯和硼酸酯的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)化

首先，以氯苯（1a）和芳基硼酸與^tBuLi生成的芳基硼酸酯（2a）作為反應(yīng)物。在之前的工作中，發(fā)現(xiàn)NHC配體能夠與Fe催化劑配合，能夠催化Suzuki雙芳基偶聯(lián)反應(yīng)。因此篩選了一批NHC配體與FeBr₃的催化體系性能。發(fā)現(xiàn)測試的大多數(shù)NHC只能得到10%或者更少的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，但是使用1,3-二甲基咪唑-2-亞基(IMes)，3a產(chǎn)物的產(chǎn)率達(dá)到24%，同時還有一些二聚產(chǎn)物生成。當(dāng)使用其他鐵替代FeBr_3，得到的產(chǎn)率更低。當(dāng)使用磷配體替代IMes配體，只能得到非常少的產(chǎn)物。溶劑篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二氧六環(huán)/2-甲基四氫呋喃（1:1）溶劑具有最好的效果。加入MgBr₂添加劑有助于提高催化活性。

反應(yīng)動力學(xué)測試發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)存在30-45 s的誘導(dǎo)期。考慮到這個反應(yīng)誘導(dǎo)期有可能是因為NHC脫質(zhì)子或者是還原Fe催化劑。因此，作者研究通過加入催化量的活化劑加快反應(yīng)速率，發(fā)現(xiàn)MeMgBr具有最好的效果。反應(yīng)機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)格氏試劑起到的作用是配體脫質(zhì)子，而不是還原Fe。發(fā)現(xiàn)其他添加劑，比如NMP、TMEDA、PEG（一些以往用于加快Fe催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)速率的添加劑）在這個反應(yīng)中沒有效果。因此得到優(yōu)化的反應(yīng)條件。

反應(yīng)兼容性

在優(yōu)化的反應(yīng)條件，研究反應(yīng)的兼容性和局限。反應(yīng)過程中都會不可避免的生成副產(chǎn)物4，這個副產(chǎn)物能夠通過柱層析法去除。

芳基氯兼容性。該反應(yīng)對于對位修飾缺電子/富電子官能團(tuán)的芳基氯兼容（3b-3j），并且比沒有取代基的反應(yīng)物得到更高的產(chǎn)率（3a）。間位取代基對反應(yīng)的效果沒有明確的結(jié)論。鄰位取代立體位阻官能團(tuán)沒有顯著降低反應(yīng)活性（3r, 3t, 3u），但是2,6-二甲基苯基取代基明顯降低產(chǎn)物產(chǎn)率（3v）。反應(yīng)物對酰胺或者酯官能團(tuán)兼容，對酮/醛不兼容，對二級/三級氨官能團(tuán)兼容（3i, 3j, 3q），但是苯胺無法反應(yīng)生成產(chǎn)物，沒有保護(hù)的苯酚或者硫酚不兼容。

圖3. 反應(yīng)兼容性

芳基硼酸酯的兼容性。在活化的芳基硼酸酯的對位修飾取代基沒有顯著的變化趨勢。反應(yīng)對許多雜芳基氯化物兼容。但是反應(yīng)對雜芳基不兼容，包括3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、7-喹啉基、2-苯并呋喃基硼酸酯無法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。

圖4. 反應(yīng)兼容性（芳雜環(huán)）

反應(yīng)機(jī)理

圖5. 反應(yīng)機(jī)理研究

Fe的催化作用。Fe在催化反應(yīng)中是必不可少的，當(dāng)反應(yīng)體系沒有FeBr_3，反應(yīng)體系只有非常低的活性。作者嘗試了幾種不同純度的Fe催化劑原料（98.5% FeBr₃, 98% FeBr₂, 99.995% FeBr₂, 98% FeCl₃, 99.99% FeCl₃），發(fā)現(xiàn)催化活性沒有顯著區(qū)別，說明催化活性不是雜質(zhì)產(chǎn)生的。由于人們在以往的研究中發(fā)現(xiàn)痕量的Pd有可能產(chǎn)生主要的催化活性，因此作者通過ICP-MS等表征技術(shù)，排除了催化劑的痕量Pd可能產(chǎn)生的催化作用，確認(rèn)了Pd雜質(zhì)不是催化反應(yīng)的原因。

Fe催化劑的價態(tài)。對于交叉偶聯(lián)反應(yīng)，關(guān)鍵問題是反應(yīng)催化劑的價態(tài)。在親核試劑存在條件下，催化劑能夠表現(xiàn)的最低氧化態(tài)受到熱力學(xué)的限制。但是，當(dāng)反應(yīng)速率非常緩慢，低氧化態(tài)的金屬可能與催化反應(yīng)的動力學(xué)無關(guān)。

作者在之前的工作中發(fā)現(xiàn)FeCl₂/IMes能夠被Li[Ph(^tBu)BPin] (2b)還原為Fe(0)的5號分子。當(dāng)使用IMes·HCl替代IMes能夠得到相同的結(jié)果。向反應(yīng)體系混合物加入MeMgBr能夠生成5，但是故意不加入硼酸酯2a，沒有生成Fe(0)，說明MeMgBr不是作為還原Fe催化劑的作用，而是作為堿性物質(zhì)促進(jìn)NHC的脫質(zhì)子。催化劑的氧化態(tài)沒有對催化反應(yīng)造成比較大的影響，因為催化劑的氧化態(tài)是主要的催化活性物種。

非常明確的是，硼酸酯2a能夠還原Fe(III)生成Fe(0)。但是這并不說明Fe(0)物種與催化反應(yīng)有關(guān)。隨著反應(yīng)時間，生成3a的變化情況，結(jié)果明確的說明反應(yīng)發(fā)生前存在誘導(dǎo)期。發(fā)現(xiàn)最大的反應(yīng)速率出現(xiàn)的位置是Fe還原為Fe(I)價態(tài)的時候。此外，作者發(fā)現(xiàn)Fe(I)價態(tài)的配合物能夠催化Negishi偶聯(lián)反應(yīng)。這些研究結(jié)果明確說明Fe(I)是催化劑的最低氧化態(tài)。

圖6. 線性自由能

作者設(shè)計了催化劑的反應(yīng)動力學(xué)實驗，在1.75min加入親電試劑（1a），發(fā)現(xiàn)Fe在加入親電試劑之前明顯的發(fā)生還原。而且發(fā)現(xiàn)當(dāng)二聚反應(yīng)（4a）生成量達(dá)到平臺的時候，F(xiàn)e的價態(tài)處于Fe(I)和Fe(0)之間，并且此時加入親核試劑反應(yīng)沒有誘導(dǎo)期，因此說明催化劑的誘導(dǎo)期是催化劑的還原。

催化劑物種。為了研究催化反應(yīng)的物種，通過一系列實驗捕獲誘導(dǎo)期生成的Fe(0)和Fe(I)。使用dvtms作為捕獲試劑，能夠捕獲Fe(0)物種生成5，并且通過¹H NMR監(jiān)控生成。¹H NMR表征發(fā)現(xiàn)5 min反應(yīng)后生成7 %的5號化合物。通過液體注入場脫附/電離質(zhì)譜LIFDI-MS（liquid injection field desorption/ionization mass spectrometry）表征技術(shù)和ESR表征研究中間體。LIFDI-MS表征發(fā)現(xiàn)m/z=741.50691對應(yīng)于[(IMes₂FeBr)-2H]⁺中間體。通過ESR表征沒有發(fā)現(xiàn)S=1/2的中間體（130K），但是發(fā)現(xiàn)S=5/2的物種。

在體系中加入三齒配體三膦（trisphosphine），捕獲S=1/2中間體生成 [FeX(IMes)(triphos)]，并且發(fā)現(xiàn)兩種S=1/2的物種，但是目前仍沒有明確的證據(jù)驗證對應(yīng)于何物種。

自由基捕獲實驗。體系加入1倍量的1,4-環(huán)己二烯或者1,1-二苯基乙烯沒有與親核試劑發(fā)生，說明反應(yīng)過程沒有產(chǎn)生芳基自由基。加入BHT（丁基羥基甲苯）導(dǎo)致產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，加入TEMPO阻礙交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，但是增加二聚副反應(yīng)的產(chǎn)率。類似的，加入三苯基氯甲烷同樣產(chǎn)生更加明顯的產(chǎn)率影響?？傊?，通過這些實驗，說明反應(yīng)過程不可能生成芳基自由基中間體。

理論計算

圖7. 提出Fe(I)/Fe(III)單核催化反應(yīng)過程的能量

催化反應(yīng)過程的簡化步驟包括Fe(I)或Fe(0)位點的氧化加成，隨后發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化和還原消除。此外，考察了反應(yīng)是否可能包括雙金屬的中間體。通過Orca軟件包和DFT理論計算研究交叉偶聯(lián)反應(yīng)過程的能量。考察了合適的條件后，在PBE0-D3BJ/def2-TZVP下計算催化反應(yīng)的能量。分別在S=1/2、S=3/2、S=5/2的情況計算了Fe(I)-Fe(III)過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)S=1/2的反應(yīng)過程在能量不容易發(fā)生，因此可以排除S=1/2的情況。計算S=3/2和S=5/2的反應(yīng)能量，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)金屬過渡態(tài)的能量非常接近，但是反應(yīng)更傾向于HS態(tài)（與IS態(tài)比較）。隨后計算了S=3/2以HS態(tài)進(jìn)行反應(yīng)的轉(zhuǎn)金屬化步驟的能量變化。

此外，測試了Fe(0)/Fe(II)路徑的過程，包括S=1和S=2的反應(yīng)可能性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fe(0)發(fā)生氧化加成反應(yīng)，S=2的路徑比S=1更容易生成Fe(II)中間體。

通過對各種催化反應(yīng)可能路徑計算，發(fā)現(xiàn)多種由可能性的催化反應(yīng)，而且這些反應(yīng)都有發(fā)生的可能。而且這與改變?nèi)〈鶎?dǎo)致產(chǎn)生V型Hammett反應(yīng)速率的規(guī)律以及反應(yīng)速率與催化劑加入量的非線性關(guān)系得到符合?？傊?，芳基氯對Fe(I)的氧化加成反應(yīng)比對Fe(0)氧化加成更加容易。在計算的路徑過程中，對硼酸酯與Fe的配位和轉(zhuǎn)金屬化過程都進(jìn)行計算，發(fā)現(xiàn)當(dāng)氧化態(tài)從Fe(I)增至Fe(III)，對反應(yīng)的能量需求更高。未來的研究將關(guān)注單核vs多核路徑在催化反應(yīng)中的作用，而且從實驗和理論角度進(jìn)行深入研究。