Nature Catalysis：光催化！
納米技術(shù)
納米人
2024-10-28
解決的關(guān)鍵科學(xué)問題和主要研究內(nèi)容1. 開創(chuàng)了雜雙環(huán)化合物[n.1.1]的合成方法；2. 雜雙環(huán)化合物[n.1.1]的衍生化和光催化合成反應(yīng)機(jī)理；3. 推動雜雙環(huán)化合物研究領(lǐng)域的發(fā)展，雜雙環(huán)[n.1.1]能夠作為吡啶/嘧啶的等電子體。Scheme 1. 光催化合成雜雙環(huán)[n.1.1]化合物的示意圖對藥物分子平面芳環(huán)使用富含C(sp3)的等電子體（isosteric mimetic）（雙環(huán)[n.1.1]）進(jìn)行替代，能夠顯著的改變物理化學(xué)性質(zhì)和藥代動力學(xué)，因此有可能產(chǎn)生更好的臨床藥效。但是含有豐富C(sp3)的剛性較高的芳雜環(huán)等電子體骨架非常罕見。雜雙環(huán)化合物[n.1.1]是一種具有前景的芳雜環(huán)等電子體，但是目前仍然缺乏合成這種[n.1.1]的模塊化方法。有鑒于此，明斯特大學(xué)Frank Glorius教授等報道設(shè)計了雙環(huán)[1.1.0]丁烷選擇性插入芳雜環(huán)結(jié)構(gòu)的模塊化合成雜雙環(huán)[n.1.1]方法，發(fā)展了光催化反應(yīng)向雙環(huán)[1.1.0]丁烷插入甲脒基（amidyl）的方法，能夠直接生成2-氧雜-4-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-烯（2-oxa-4-azabicyclo[3.1.1]hept-3-enes）。研究結(jié)果顯示這種含有豐富C(sp3)的雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)與吡啶/嘧啶的結(jié)構(gòu)非常相似，有可能作為這些重要藥效的雜環(huán)化合物等電子體。此外，通過多氧化的衍生化轉(zhuǎn)化反應(yīng)，說明這種結(jié)構(gòu)能夠作為多功能的有機(jī)合成砌塊。圖1. 雜雙環(huán)[n.1.1]烷烴化合物的藥用價值和分析由于之前發(fā)現(xiàn)芳酰基疊氮化物（aroyl azide）能夠作為非常好的氮賓（nitrene）前體，因此作者嘗試將其用于反應(yīng)中。但是發(fā)現(xiàn)芳酰基疊氮化物和BCB (1a)進(jìn)行光催化反應(yīng)時，沒有生成目標(biāo)產(chǎn)物3a。嘗試了好幾種光催化劑，都無法正常發(fā)生反應(yīng)，說明芳酰基疊氮化物并不適用于這個反應(yīng)。隨后，嘗試了氮雙自由基，比如N-氨基吡啶鹽（是一種能夠?qū)οN/炔烴進(jìn)行環(huán)加成或者雙官能團(tuán)化的試劑），存在著選擇性的問題，同樣不適用。由于之前研究中，人們發(fā)現(xiàn)N-氨基吡啶葉立德能夠產(chǎn)生溫和的脒基自由基，在溫和的光催化反應(yīng)條件進(jìn)行烯烴的雙官能團(tuán)化，因此作者嘗試了N-氨基吡啶葉立德（2b）的反應(yīng)能力，當(dāng)使用2mol% fac-Ir(ppy)3作為光催化劑，能夠發(fā)生脒基自由基插入，以31%的產(chǎn)率生成3a。當(dāng)使用Lewis酸或者Br?nsted酸（Sc(OTf)3），對反應(yīng)的進(jìn)行沒有幫助。使用N-酰基吡啶碘化物（2c）替代2b，同樣沒有生成目標(biāo)產(chǎn)物。對吡啶結(jié)構(gòu)修飾甲基取代基有助于反應(yīng)的發(fā)生。比如，使用N-氨基吡啶四氟硼酸鹽（2d），能夠以36%的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物。改變不同的堿，能夠?qū)a(chǎn)率提高至68%。反應(yīng)優(yōu)化的過程中沒有生成副產(chǎn)物（3a′），這是因為氮摻入BCB的環(huán)結(jié)構(gòu)具有非常大的能壘。反應(yīng)敏感性測試發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對于H2O和較高的O2敏感，反應(yīng)的濃度、溫度、光強度對反應(yīng)效果基本上沒有影響。在優(yōu)化后的反應(yīng)條件，測試反應(yīng)的兼容性。首先測試BCB的兼容性。以N-氨基吡啶四氟硼酸鹽（2d）作為反應(yīng)物，反應(yīng)對BCB上的鄰位、對位、間位安裝不同的缺電子/供電子取代基的反應(yīng)物兼容，比如當(dāng)修飾F-、CF3-、OCF3-、Br-、CH3-、CH3O-等官能團(tuán)能夠以適中或者較好的收率（52-72%）進(jìn)行反應(yīng)（3b-3j）。修飾不同的官能團(tuán)，比如芐酯、烯丙酯、N-甲氧基-N-甲基酰胺和苯基酮（3k-3n），能夠較好的發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)率達(dá)到48-67%。脒基自由基反應(yīng)物兼容性。修飾不同電子性質(zhì)取代基的脒基能夠以適中或者較好的收率進(jìn)行反應(yīng)（42-70%），包括CH3-、Ph-、CH3O-、CN-、Br-、Cl-、CF3-、OH—等取代基（3o-3k）。反應(yīng)對吡啶、呋喃、噻吩等雜環(huán)結(jié)構(gòu)兼容（3aa-3ac），反應(yīng)收率達(dá)到51-71%。生物活性的L-薄荷醇和香葉醇衍生物能夠以56 %和53 %的收率進(jìn)行反應(yīng)（3ad, 3ae）。 修飾酰基吡唑取代基的BCB（1o）與2d反應(yīng)能夠生成螺環(huán)化合物（5），產(chǎn)率達(dá)到47%。由于吡唑具有高親和性，因此反應(yīng)并沒有發(fā)生脒基自由基插入反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)方法不兼容單一取代基或者甲基取代的BCB（3ag, 3ah），反應(yīng)同樣不兼容脂肪族的脒基反應(yīng)物（3ai, 3aj）。合成的2-氧雜-4-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚-3-烯是一種結(jié)構(gòu)剛性的化合物，而且對分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析（Exit vector analysis）發(fā)現(xiàn)，3a分子與吡啶（8）和嘧啶（9）衍生物的角度α、距離r和d非常接近，因此3a能夠作為雜環(huán)化合物的等電子體。外圍以及骨架結(jié)構(gòu)修飾展示了合成化合物的應(yīng)用前景。3a分子修飾的甲基酯官能團(tuán)能夠轉(zhuǎn)化為醛和醇，以84%和79%的收率生成10或11。與3s能夠發(fā)生Suzuki-Miyaura C-C交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以61%的收率生成12。3a通過LiOH/MeOH處理能夠以54%的收率生成13，這是一種具有醫(yī)藥功能的重要化合物。3a在酸性環(huán)境下能夠以48%和52%的收率生成1,1,3,3-四取代環(huán)丁烷（14）和1,1,3-三取代環(huán)丁烯（15）。這些豐富的衍生化轉(zhuǎn)化反應(yīng)說明3化合物具有豐富的應(yīng)用。通過一系列實驗研究反應(yīng)機(jī)理。在堿性環(huán)境下，N-氨基吡啶四氟硼酸鹽（2d）能夠產(chǎn)生葉立德2d′，因此質(zhì)疑產(chǎn)生的葉立德在反應(yīng)中起到的作用。合成了2d′作為反應(yīng)物，只能獲得16%的3a產(chǎn)率。但是，當(dāng)使用2d+NaHCO3時，能夠以54%的收率生成3a。1H NMR表征結(jié)果發(fā)現(xiàn)HN質(zhì)子完全消失，同時在8.9ppm產(chǎn)生新峰，而且觀測發(fā)現(xiàn)所有的氫都發(fā)生偏移，說明碳酸氫鹽與2d的HN之間可能存在氫鍵相互作用。 光化學(xué)實驗、電化學(xué)實驗。通過一系列光化學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)光催化劑的三重態(tài)能量與產(chǎn)物的產(chǎn)量之間不存在明顯的影響，說明該反應(yīng)機(jī)理不是Dexter型三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移機(jī)理。通過循環(huán)伏安測試發(fā)現(xiàn)，2d和2d+NaHCO3具有類似的還原電勢（~-1.31V），比激發(fā)態(tài)光催化劑的還原電勢（-1.73V）更低說明反應(yīng)物能夠還原為脒基。熒光實驗。Stern-Volmer熒光淬滅實驗說明2d或者2d+NaHCO3能夠淬滅激發(fā)態(tài)的光催化劑，而且2d的淬滅速率更快。反應(yīng)的量子效率為0.08，說明光催化反應(yīng)沒有發(fā)生自由基鏈反應(yīng)。自由基淬滅。當(dāng)反應(yīng)加入TEMPO或者BHT，能夠嚴(yán)重的阻礙反應(yīng)進(jìn)行。通過高分辨率MS表征，驗證了脒基或者環(huán)丁基自由基參與反應(yīng)。當(dāng)使用過量的甲醇（10倍量），能夠以38%的產(chǎn)率生成甲醇捕獲的16產(chǎn)物，說明反應(yīng)過程生成環(huán)丁基陽離子17。相關(guān)研究結(jié)果說明反應(yīng)應(yīng)該發(fā)生SET機(jī)理。基于DFT理論計算提出反應(yīng)機(jī)理。首先，激發(fā)態(tài)Ir(III)光催化劑與N-氨基吡啶四氟硼酸鹽（2d）之間發(fā)生SET單電子轉(zhuǎn)移，生成Ir(IV)和脒基自由基Int-1。隨后脒基自由基對BCB的C1-C3 σ鍵發(fā)生加成反應(yīng)，生成環(huán)丁基自由基Int-2或者Int-2a，其中生成Int-2比Int-2a在熱力學(xué)和動力學(xué)上都有更大的優(yōu)勢。Int-2與光催化劑之間發(fā)生SET，生成芐基碳正離子Int-3，而且重新生成Ir(III)光催化劑。在堿幫助對脒基氧原子進(jìn)行親核進(jìn)攻發(fā)生成環(huán)，生成產(chǎn)物3a。同時，對脒基氮原子親核進(jìn)攻能夠生成2-氮雜-BCP（3a′），但是這個反應(yīng)在動力學(xué)上和熱力學(xué)上都沒有優(yōu)勢。Chintawar, C.C., Laskar, R., Rana, D. et al. Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes. Nat Catal (2024).DOI: 10.1038/s41929-024-01239-9https://www.nature.com/articles/s41929-024-01239-9
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