特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創丨米測MeLab
編輯丨風云
研究背景
近年來，C–H 官能化已成為一種越來越可行和易于實施的有機合成策略。目前已經開發出許多高效的選擇性C–H官能化方法，如使用導向基團、自由基轉化和催化劑控制的基團轉移反應。
關鍵問題
然而，C-H官能化合成方法的應用主要存在以下問題：
1、C-H官能團化方法的應用存在選擇性問題
在C-H鍵官能團化中，實現位點選擇性氫原子轉移通常依賴于底物控制，底物上具有不同鍵解離能、極性、空間位阻或電性的C-H鍵決定了位點選擇性。然而，有機分子中通常包含多個具有類似性質的sp3 C-H鍵，給選擇性C-H鍵官能團化帶來了巨大的挑戰。
2、C-H官能團化方法存在立體化學控制問題
在構建具有挑戰性的天然產物時，C-H功能化需要高區域、非對映和對映選擇性，這要求專門的過渡金屬催化系統具有高度的立體電子精度。這種立體選擇性的控制在實際操作中可能存在困難。
新思路
有鑒于此，埃默里大學Huw M. L. Davies、加州理工大學Brian M. Stoltz等人報道了一種(-)-柱孢環酚A的合成策略，使用10個C-H官能化反應，以高對映選擇性和高效率(17步)得到了一條精簡的路線。利用手性四羧酸二銠催化實現了伯、仲位的C-H官能化，并輔之以鈀催化的C (sp2)-C (sp2 )交叉偶聯，快速形成了具有高區域、非對映和對映選擇性的大環母核和所有立體中心。使用后段鈀催化的四重C (sp2 )-H乙酰氧基化反應來安裝雙間苯二酚部分。這項研究體現了多實驗室合作如何對復雜的全合成工作實現實質性的現代化。
技術方案：
1、提出了C-H官能化全合成策略
作者通過C-H官能化策略，從雙酰胺2合成(–)-柱孢環酚A，引入間苯二酚官能基，利用銠催化構建C-C鍵和大環，制備芳基鹵化物6。
2、展示了不對稱C–H功能化及直接環化二聚
作者利用Rh2催化劑對芳基重氮乙酸酯7和反式-2-己烯8進行一級C-H官能化，高效合成大環15，構建了[7.7]對環芳烴核心及四個立體中心。
3、開發了逐步大環化并實現了全合成
作者開發了一種逐步合成大環15的高效方法，通過Rh2催化劑處理構建立體二聯體，最終合成了(–)- 柱孢環酚A。
技術優勢：
1、展示了催化劑控制的不對稱C-H功能化
作者在研究中展示了通過使用TPCP配體在Rh2(2-Cl-5-Br)TPCP4催化劑中對遠端未活化的亞甲基位點進行不對稱C-H官能化來形成C-C鍵的方法，實現了以高區域、非對映和對映選擇性構建具有挑戰性的鍵。
2、實現了C-H功能化在全合成中的應用
本工作強調了C-H功能化在全合成中的應用，特別是在構建[7.7]對環芳烷天然產物(–)-柱孢環酚A的過程中，通過10個C–H官能化生成的六個C–C鍵和四個C–O鍵，這些鍵具有較高的位點選擇性和立體選擇性。
技術細節
合成方案
在對(–)- 柱孢環酚A的逆合成分析中，作者提出了一種通過C-H官能化實現快速分子簡化的策略。作者設想從雙酰胺2出發，通過親核試劑添加合成1，并計劃在后期通過四重Weinreb酰胺定向的C-H乙酰氧基化引入2,6-間苯二酚官能基。銠(II)催化的二級C(sp3)-H官能化將用于構建C-C鍵和大環化，而芳基鹵化物6的制備則依賴于對映選擇性銠(II)催化的一級C-H官能化。這一策略旨在揭示重氮酯5，為合成等價己烷提供新途徑。
圖 針對(–)- 柱孢環酚A的策略
圖 (?)-柱孢環酚A的逆合成
不對稱C–H功能化及直接環化二聚
作者對芳基重氮乙酸酯7和反式-2-己烯8進行了選擇性一級C-H官能化，使用空間位阻Rh2(R-p-PhTPCP)4催化劑，實現了高區域和對映選擇性，得到產物9（73%產率，96% ee）。隨后，通過Crabtree催化劑氫化得到碘化物10。接著，通過鈀催化C(sp2)-C(sp2)交叉偶聯合成芳基重氮乙酸酯12。在構建[7.7]對環芳烴骨架的過程中，發現Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)處理12可生成大環15，產率中等（19%，非對映體比6:1）。X射線衍射分析確認了15的絕對和相對構型，該一鍋反應在一個步驟中組裝了天然產物的[7,7]對環芳烴核心及四個新立體中心，盡管重氮乙酸酯12的直接環二聚化存在材料通量和純化挑戰。
圖 [7.7]對環芳烷骨架的合成
逐步大環化及全合成
為了提高材料通量，作者開發了一種逐步合成大環15的方法。使用Rh2(R-2-Cl-5-BrTPCP)4催化劑處理重氮乙酸酯12，高效生成芳基碘化物13，具有高立體和區域控制性（68%產率，19:1 dr）。隨后，通過鈀催化交叉偶聯和Rh2催化的大環化，構建了大環15的第二個立體二聯體（產率70%）。這種方法允許一次性制備超過1.2 mmol的大環15，并通過重結晶分離為單一非對映體。通過直接環二聚化或分步大環化從芳基重氮乙酸酯7合成大環15，高效構建大環核心和六個立體中心。大環15的三氯乙酯轉化為雙Weinreb酰胺16，剩余三氟乙酯水解得到雙羧酸17，進一步轉化為雙芐基乙酸酯3。最后，通過四-C(sp2)-H乙酰氧基化生成大環2，完成所有C?H官能化步驟。安裝兩個丙基側鏈的嘗試中，發現將苯酚乙酸酯轉化為甲醚并進行還原裂解、Wittig烯化和氫化，最終得到(–)- 柱孢環酚A (1)。
圖 最終C–H官能化為 (–)- 柱孢環酚A
展望
總之，本工作的合成涉及較短的17步或更具可擴展性的19步序列，從商業起始材料開始，使用10個C–H功能化反應形成六個C–C鍵和四個C–O鍵。具體來說，該路線展示了四種催化劑控制的對映選擇性和非對映選擇性C–H功能化，以生成天然產物的所有六個立體中心，以及兩種鈀催化的重氮羰基化合物 C-H功能化和四種酰胺定向C-H乙酰氧基化。這項研究體現了多機構合作和C–H 功能化的強大功能，這是一種將低成本材料選擇性轉化為高度功能化和立體化學復雜構件的有利技術。
參考文獻：
AARON T. BOSSE, et al. Total synthesis of (?)-cylindrocyclophane A facilitated by C?H functionalization. Science, 2024, 386(6722): 641-646.
DOI: 10.1126/science.adp2425
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2425
