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原創(chuàng)丨米測MeLab
編輯丨風(fēng)云
研究背景
實現(xiàn)不帶電親水性碳水化合物實體的穩(wěn)健而精確的結(jié)合是化學(xué)領(lǐng)域一個極具吸引力的挑戰(zhàn)。盡管過去幾十年已經(jīng)提供了各種用于碳水化合物識別的優(yōu)秀分子結(jié)構(gòu)，包括無環(huán)受體、大環(huán)和折疊體，但最近的研究進(jìn)展凸顯了合成分子籠的潛力。這些結(jié)構(gòu)配備了精心設(shè)計的腔體，其中包含用于碳水化合物相互作用的定制非共價結(jié)合位點。這些籠受體采用互補性和預(yù)組織原理構(gòu)建，通過非共價相互作用表現(xiàn)出高親和力和精致的碳水化合物識別選擇性，利用多價性和協(xié)同性。
綜述概述
在此，中山大學(xué)譚余副教授等人通過本綜述探討了用于碳水化合物識別的合成分子籠受體。作者根據(jù)這些分子籠的結(jié)構(gòu)特征對其進(jìn)行分類，分為共價有機(jī)籠和配位籠，這種分類方法有利于碳水化合物籠受體的設(shè)計和開發(fā)。總體而言，本綜述探討了籠狀受體的設(shè)計，闡明了籠狀受體與碳水化合物底物之間的相互作用和結(jié)合能力，以及它們的潛在應(yīng)用。最后，總結(jié)了討論的要點，并對這一不斷發(fā)展的領(lǐng)域的未來發(fā)展方向提出了見解。
主要內(nèi)容
碳水化合物識別機(jī)制
蛋白質(zhì)和糖類的相互作用對生物系統(tǒng)的生理活動至關(guān)重要，如細(xì)胞凋亡、生長調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)和信號傳導(dǎo)。天然凝集素是一類能與碳水化合物結(jié)合的蛋白質(zhì)，但其結(jié)合親和力和選擇性有限。X射線晶體學(xué)揭示了蛋白質(zhì)-碳水化合物復(fù)合物的分子相互作用，包括氫鍵、范德華相互作用、電荷輔助氫鍵、離子配對和金屬輔助相互作用。盡管天然凝集素在水環(huán)境中的結(jié)合親和力和特異性較弱，但多價性、協(xié)同性和互補性增強了這些特性。仿生方法面臨的挑戰(zhàn)包括碳水化合物的高親水性和缺乏獨特結(jié)構(gòu)基序，以及水環(huán)境中氫鍵形成的減弱。分子籠受體通過提供預(yù)組織的腔和多個結(jié)合位點，提高了對糖的結(jié)合強度和選擇性，分子建模則有助于理解識別機(jī)制。
圖 碳水化合物的結(jié)合機(jī)制
共價分子籠受體
共價分子籠受體在碳水化合物識別領(lǐng)域取得了顯著成果，包括中性、陰離子和陽離子有機(jī)籠受體。
中性有機(jī)籠受體
中性有機(jī)籠受體在仿生碳水化合物識別中表現(xiàn)出色，通過CH···π和氫鍵與糖類結(jié)合，具有高親和力和選擇性。Davis和Wareham報道的中性籠C1在非極性溶劑中對糖類有很高的結(jié)合親和力。后續(xù)研究表明，這些籠狀結(jié)構(gòu)在極性溶液中也能有效結(jié)合糖類，推動了糖類傳感器的發(fā)展。設(shè)計中結(jié)合水溶性和手性中心的新型分子籠有望提高葡萄糖傳感器在水介質(zhì)中的識別能力和靈敏度。
圖 中性籠受體的結(jié)構(gòu)及相關(guān)碳水化合物底物
陰離子有機(jī)籠受體
陰離子有機(jī)籠受體在水性介質(zhì)中對特定底物展現(xiàn)出高選擇性和親和力，通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)和增加結(jié)合位點顯著提升了識別性能。這些受體通過多種非共價相互作用實現(xiàn)穩(wěn)固結(jié)合，模擬生物過程，如受體C16對O連接β-N-乙酰氨基葡萄糖展現(xiàn)出高親和力。進(jìn)一步改良的受體C17-C20增強了結(jié)合能力，而受體C21和C27通過氫鍵和CH···π相互作用在水中對纖維二糖和葡萄糖表現(xiàn)出高選擇性。不對稱分子籠受體如C28-C30通過特殊結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了對手性碳水化合物的高效識別。盡管合成過程復(fù)雜且成本較高，這些分子籠為創(chuàng)建診斷和治療劑提供了策略，并為研究天然碳水化合物結(jié)合蛋白提供了模型。
圖 水溶性陰離子籠狀受體及相關(guān)碳水化合物底物
陽離子有機(jī)籠受體
陽離子有機(jī)籠受體，特別是吡啶基陽離子分子籠，通過極化C-H鍵提供氫鍵供體，實現(xiàn)水溶性和對糖類的高親和力。受體C31和C32展現(xiàn)出熒光響應(yīng)性，與水中葡萄糖結(jié)合時熒光增強。這些受體在水溶液中對碳水化合物的識別具有潛力，但合成產(chǎn)量低且反應(yīng)時間長，需要進(jìn)一步優(yōu)化以提高產(chǎn)量和結(jié)合能力。
圖 吡啶類陽離子籠型受體的合成、結(jié)構(gòu)及結(jié)合性質(zhì)
配位籠受體
配位籠受體通過離子或分子與有機(jī)配體的自組裝而構(gòu)建，可提供可調(diào)節(jié)的空腔，以適應(yīng)碳水化合物的結(jié)合。可分為金屬陽離子驅(qū)動、非金屬陰離子驅(qū)動和中性分子驅(qū)動的組裝體，每種組裝體都表現(xiàn)出不同的結(jié)合特性，從而拓寬了它們在分子識別和糖基化反應(yīng)中的適用性。
金屬陽離子驅(qū)動組裝體
金屬超分子配位籠因其多功能配位中心和精心設(shè)計的配體，在碳水化合物識別中顯示出潛力。這些籠通過CH···π、氫鍵等相互作用實現(xiàn)對糖類的選擇性識別，如自組裝螺旋手性籠C33和超分子四面體金屬有機(jī)籠C34表現(xiàn)出對映選擇性識別和熒光增強。盡管在水溶液中實現(xiàn)高效可靠的糖類識別仍具挑戰(zhàn)，但金屬配位籠為開發(fā)水溶性受體提供了有前途的支架，有望在葡萄糖監(jiān)測等領(lǐng)域發(fā)揮變革性作用。
圖 根據(jù)不同配位金屬分類的糖類配位籠受體
非金屬陰離子驅(qū)動組裝體
非金屬陰離子驅(qū)動的組裝體C46是一種有效的葡萄糖結(jié)合受體，由C3對稱三-雙（尿素）配體骨架和PO43-陰離子構(gòu)成，形成三角反棱柱結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)包含多個極性尿素部分，通過C–H…O和O–H…O氫鍵與糖類分子相互作用，在CD3CN中與糖類S1的結(jié)合常數(shù)Ka達(dá)到695 M-1。
中性分子驅(qū)動的組裝體
超分子膠囊C47作為一種新型人工催化劑，通過模擬天然酶的質(zhì)子線雙活化模式，促進(jìn)親核試劑和親電試劑的同時活化，有效催化多種糖基化反應(yīng)，包括高β選擇性的O-糖基化和呋喃糖基化反應(yīng)。這種膠囊由六個間苯二酚[4]芳烴單元和八個水分子在非極性溶劑中自組裝形成，具有廣泛的底物適用性、高選擇性、溫和的反應(yīng)條件以及可回收性。盡管存在對特定底物活性降低和水溶液中潛在不穩(wěn)定性等限制，但超分子膠囊C47的開發(fā)為生化合成提供了寶貴的工具，有望推動催化分子籠在糖基化反應(yīng)中的應(yīng)用。
圖 非金屬配位籠的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用
總結(jié)與展望
過去三十年，糖類人工受體領(lǐng)域在制備和應(yīng)用上顯著增長。研究人員設(shè)計了多樣化的分子籠結(jié)構(gòu)，以超越天然受體的局限性，這些人工受體具有多樣的結(jié)構(gòu)單元和眾多結(jié)合位點。共價分子籠和配位籠受體在催化碳水化合物識別領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，但也面臨制備可及性、水溶性、金屬離子穩(wěn)定性和毒性等挑戰(zhàn)。盡管如此，人工籠受體在模擬酶袋、促進(jìn)糖基化反應(yīng)、熒光響應(yīng)性等方面展現(xiàn)出巨大潛力，尤其在糖尿病管理中，有望徹底改變血糖監(jiān)測和胰島素輸送。未來，計算工具的發(fā)展將助力開發(fā)具有超高結(jié)合選擇性的籠狀受體。
表 合成籠狀受體對碳水化合物識別的特性
參考文獻(xiàn)：
Wu, B., Tang, R. & Tan, Y. Synthetic molecular cage receptors for carbohydrate recognition. Nat Rev Chem (2024).
https://doi.org/10.1038/s41570-024-00666-3
