導讀
俗話說“要想活到老，飯吃七分飽”，這句話傳達了卡路里限制（calorie restriction, CR）這一延長壽命、延緩衰老的飲食方法的核心思想。卡路里限制指的是在不導致營養缺乏的前提下，將食物攝入量減少至原先的70%左右。它在衰老研究領域獲得了廣泛認可，被認為是目前唯一能夠在所有研究過的實驗動物中——包括酵母、線蟲、果蠅、小鼠和靈長類——觀察到的有效抗衰老方法。近年來，通過人群回溯性與實驗性研究，也發現卡路里限制能夠改善與衰老相關的肥胖、胰島素抵抗、肌肉退化、血脂異常以及癌癥等并發癥，同時不影響生活質量。然而，盡管卡路里限制具有如此多的益處，長期的飲食控制在人群中卻難以廣泛推廣，尤其是對于老年人群，過度限制飲食可能導致營養不良和肌肉萎縮。因此，如何探究卡路里限制抗衰老的具體機制，并在此基礎上開發出能夠模擬卡路里限制效果的干預方法，成為當前研究的目標?，F有的幾種模擬卡路里限制的藥物，如二甲雙胍、白藜蘆醇和雷帕霉素等，已經顯示出通過靶向卡路里限制相關關鍵蛋白和信號通路來延緩衰老的潛力。然而，卡路里限制過程中機體發生的具體代謝改變、這些改變所產生的信號及其如何作用于下游通路，尚未得到全面揭示，這為進一步的干預策略設計帶來了挑戰。廈門大學張宸崧、林圣彩院士團隊通過研究卡路里限制小鼠的血清，利用代謝組學鑒定和逐個排查，最終發現石膽酸（LCA）作為一種能夠模擬卡路里限制的代謝物。經過驗證，石膽酸能夠在小鼠、線蟲和果蠅中延緩衰老并延長壽命。進一步的研究揭示，石膽酸的分子靶點為TULP3，并通過激活sirtuin-v-ATPase信號軸，進而激活AMPK（AMP-activated protein kinase）蛋白，發揮延緩衰老的作用。相關研究成果以兩篇文章：《Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction》和《Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing》”的形式發表Nature正刊，為抗衰老的機制研究提供了新的視角和策略。 熱量限制（Calorie Restriction, CR）是一種已知的延緩衰老、延長壽命和健康期的干預方法，廣泛應用于小鼠、線蟲、果蠅等物種。與傳統的延長壽命策略相比，熱量限制通過激活多種分子、細胞及生理過程，維護線粒體質量與數量、減少氧化損傷、抑制炎癥等，顯著延緩了衰老相關的代謝紊亂與疾病的發生，如中央肥胖、胰島素抵抗、肌肉退化和癌癥等。盡管如此，熱量限制所引發的分子機制仍不完全清楚，尤其是AMP激酶（AMPK）如何在這一過程中發揮關鍵作用。因此，探索AMPK的激活機制，尤其是由LCA（膽酸）介導的AMKP激活路徑，成為當前研究的重點。 為此，他們設計了一系列實驗，通過蛋白質組學分析與sirtuin 1（SIRT1）共同免疫沉淀的蛋白質，發現TULP3蛋白是LCA的受體。具體而言，LCA結合TULP3后別構激活sirtuins，進而去乙?；痸-ATPase的V1E1亞基，抑制其功能，激活AMPK并引發衰老小鼠肌肉復興、壽命與健康期延長等效應。通過這一機制，研究團隊成功證實了LCA能夠模仿熱量限制的效應，并為衰老延緩及壽命延長提供了新的分子靶點。該研究的成功，揭示了LCA通過TULP3–sirtuin–v-ATPase–AMPK信號通路激活AMPK的新途徑。這不僅為熱量限制的分子機制提供了新的理解，也為開發新的抗衰老藥物、延長健康壽命的治療策略提供了理論依據。以上研究在“Nature”期刊上發表了題為“Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing”的最新論文。 LCA 導致 v-ATP 酶脫乙?；约せ?AMPK
- 實驗首次發現LCA激活AMPK的機制，通過增強sirtuins的活性，去乙酰化并抑制v-ATPase，進而通過溶酶體葡萄糖感應通路激活AMPK，重現了熱量限制的益處。
- 實驗通過蛋白質組學分析，鑒定了TULP3作為LCA的受體，發現LCA結合TULP3別構激活sirtuins，后者去乙?；痸-ATPase的V1E1亞基，促進AMPK激活。
- 實驗通過在衰老小鼠中表達V1E1突變體（3KR），證明其能夠模擬去乙?；癄顟B，從而強烈激活AMPK并使肌肉復興。
- 實驗通過在線蟲和果蠅中測試LCA的效果，發現LCA依賴于TULP3同源物tub-1和ktub分別激活AMPK，并延長壽命和健康期。
- 實驗結果表明，LCA通過TULP3–sirtuin–v-ATPase–AMPK通路，模擬熱量限制的生物學效應，提供了熱量限制的分子機制的深入理解。
除此之外，CR的生理機制仍不完全明確，尤其是哪些特定的代謝物在CR過程中發生變化，并且如何調節細胞和有機體的健康。為了深入理解CR的作用機制，如何找到可以模擬CR效應的代謝物成為了當前研究的挑戰。鑒于此，該團隊通過代謝組學技術分析了在CR過程中發生豐度變化的代謝物，并進行了功能驗證。研究發現，石膽酸（LCA）是CR過程中上調的關鍵代謝物之一，單獨使用LCA就能在小鼠中重現CR的效果。這些效果包括AMPK的激活、肌肉再生的增強以及握力和跑步能力的恢復。此外，LCA還能夠在秀麗隱桿線蟲和果蠅中誘導延長壽命和延緩衰老的效果，進一步驗證了其跨物種的抗衰老潛力。值得注意的是，C. elegans和D. melanogaster無法合成LCA，但在給予LCA后，能夠有效傳遞其信號并表現出抗衰老效應。 該團隊的研究表明，LCA通過激活AMPK信號通路發揮抗衰老作用，且AMPK的基因敲除會完全消除LCA的效應。通過這一發現，研究人員為開發CR模擬物提供了新的思路，為代謝物介導的抗衰老療法提供了理論依據。此項研究不僅為進一步探索卡路里限制的分子機制提供了新線索，也為未來抗衰老藥物的開發提供了潛在的目標。以上成果在“Nature”期刊上發表了題為“Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction”的最新論文。
- 實驗首次發現卡路里限制（CR）可通過改變代謝物的豐度，激活AMPK，從而改善健康并延長壽命。研究揭示，石膽酸（LCA）作為CR介導的上調代謝物，單獨使用能夠在多種動物模型中重現CR的效果。
- 實驗通過代謝組學分析，鑒定了在CR過程中發生豐度變化的代謝物，發現LCA能夠激活AMPK，增強小鼠的肌肉再生、恢復握力和跑步能力，進而延長健康壽命。
- 實驗進一步驗證LCA還在秀麗隱桿線蟲（C. elegans）和果蠅（D. melanogaster）中激活AMPK，誘導延長壽命和改善健康狀態。盡管這些動物無法合成LCA，但研究表明它們能夠傳遞LCA信號，顯示了LCA的跨物種效應。
- 實驗通過AMPK基因敲除，表明AMPK的存在是LCA誘導抗衰老效應的關鍵，證明LCA的抗衰老效應依賴于AMPK的激活。
結論展望
兩篇論文揭示了石膽酸（LCA）作為卡路里限制模擬物的潛力，說明通過代謝物調節能夠有效地延緩衰老并延長壽命。這一發現為無法長期進行卡路里限制的人群提供了新的希望，通過替代性干預實現類似的健康益處。其次，研究進一步闡明了LCA通過與TULP3結合，激活AMPK蛋白并通過sirtuin-v-ATPase信號軸介導延緩衰老的機制，深刻揭示了衰老過程中的關鍵分子靶點。這不僅為開發新的抗衰老藥物提供了理論依據，也為理解卡路里限制如何作用于機體代謝提供了新的視角。此外，研究表明，代謝組學技術在發現與衰老相關的關鍵代謝物方面具有巨大潛力，未來可以進一步拓展為探索其他抗衰老機制的有效工具。總之，本文的工作為抗衰老藥物的研發和衰老機制的研究開辟了新路徑，具有重要的理論價值和應用前景。
Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2
Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5
