研究背景
倍半萜是指分子中含15個碳原子的萜類化合物,是含有三個異戊二烯單元。其中，吡咯烷倍半萜是一類具有重要生物活性的天然化合物，因其在藥物開發中的潛力而成為了研究熱點。然而，合成復雜天然產物如吡咯烷倍半萜時，合成路線的選擇和優化往往面臨諸多挑戰。傳統的合成方法依賴經驗豐富的化學家通過試錯法來識別可行的合成中間體，但隨著分子復雜性的增加，預測性顯著降低，尤其是在面對具有高度結構復雜性的目標分子時，這種方法既費時又費力。為了解決這一問題，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究員以及李春雨攜手在“Nature”期刊上發表了題為“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”的最新論文。文章提出了通過計算輔助合成規劃（CASP）和虛擬篩選技術來輔助設計合成路線。具體來說，研究人員構建了一個虛擬庫，包含難以獲得的晚期中間體類似物，并通過反應性篩選優化合成路線。通過這種方法，避免了傳統方法中的繁瑣試錯過程，快速識別出有效的合成途徑。此外，研究中還引入了輕量化的反應物參數化方法，以替代昂貴的DFT過渡態計算，從而提高了計算的可擴展性和效率。該方法有效地指導了二十五種天然存在的吡啶惡烷的合成，為天然產物的高效合成提供了新的思路和方法。
研究亮點
實驗首次構建虛擬庫來優化復雜分子的合成路徑，通過虛擬篩選中間體類似物的可行反應性，提出了新的合成路線。研究者構建了一個虛擬庫，包含難以獲得的晚期中間體，并通過反應性篩選來優化合成路線，避免了傳統合成中的繁瑣試錯實驗。
實驗通過計算密集的DFT過渡態分析替代傳統實驗，實現了更高效的預測。通過計算反應物的參數，代替了昂貴且時間消耗大的DFT過渡態計算，達到了在較大規模上快速進行反應預測的效果。這一方法不僅提高了計算效率，還為反應機制提供了重要的理論支持。
實驗結果表明，基于模式識別算法的CASP方法能顯著簡化復雜目標的合成規劃。該方法通過利用CASP預測算法和反應性篩選，成功解決了傳統合成中遇到的挑戰，尤其在化學類型復雜的天然產物和藥物合成中具有廣泛應用潛力。
- 實驗通過虛擬篩選優化了吡啶惡烷合成路線，并成功合成了多個天然產物。通過重新規劃合成路線，研究者有效地合成了二十五種天然吡啶惡烷，并證實了該方法的高效性和可擴展性。
圖文解讀
結論展望
復雜分子合成不僅依賴于經驗豐富的化學家進行反復試驗和錯誤，還可以通過計算輔助合成規劃（CASP）和虛擬篩選方法來加速這一過程。尤其是在面對合成中間體復雜性和反應性不確定性的情況下，CASP通過構建精確的虛擬庫并結合多元回歸模型，能夠有效篩選出潛在的合成路徑，從而顯著提高合成效率。與傳統方法相比，CASP通過減少依賴大量實驗數據的需求，利用少量實驗數據（如5個實驗數據點）即可進行可靠的過渡態分析，這大大縮短了反應路線設計的時間。此外，虛擬篩選能夠在分子空間中快速導航，識別最具潛力的反應路徑，突破了傳統合成中面臨的“從一到多”的問題，為高復雜度分子的合成提供了新的解決思路。通過這些方法的結合，研究人員能夠更精確地預測反應結果，優化合成路線，并擴展到更大的合成目標，尤其是天然產物和藥物的合成，具有廣泛的應用前景。Li, C., Shenvi, R.A. Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08538-y
