肺炎是一種由病毒和細菌感染引起的廣泛性疾病，每年導致近2億人患病，數百萬人死亡。尤其是呼吸道病毒可通過氣溶膠和飛沫感染，易引起聚集性感染，對人類健康和社會穩定構成嚴重威脅。呼吸道病毒通過內吞作用進入細胞，在胞內體中聚集并激活NADPH氧化酶2（Nox2）的活性。Nox2氧化酶的激活導致大量活性氧（ROS）的產生，進而導致促炎的細胞因子的大量產生，進而誘發急性呼吸窘迫綜合征、嚴重心肌損傷和呼吸衰竭。臨床上主要根據不同癥狀給予藥物治療，主要包括激素和免疫調節劑。然而，這些治療方法往往具有毒性和副作用，導致治療效果不理想。為了抑制病毒復制，臨床治療通常使用抗病毒藥物，包括小分子化合物、多肽和抗體。目前，只有針對病毒DNA/RNA聚合酶的核苷類似物和針對宿主蛋白的化合物可作為針對廣泛類別病毒的廣譜抗病毒藥物。但對于新出現的病毒，其序列可能無法在短時間內確定，這使得快速開發特異性藥物和蛋白酶抑制劑更加困難。因此，建立廣譜病毒性肺炎治療策略勢在必行。
炎癥區域ROS水平的下調對于緩解炎癥、保護組織免受氧化損傷和抑制病毒復制至關重要。正常細胞中的氧化還原平衡由一系列酶抗氧化劑維持，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶（POD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等。然而，天然酶在疾病中的應用充滿了挑戰和制約因素。天然酶通常由蛋白質和RNA分子組成，這些分子易受環境變量影響，在病理條件下容易失去活性。為了解決天然酶抗氧化劑的諸多不足，人們設計和構建了可以替代天然酶抗氧化功能的“納米酶”。研究報告稱，納米酶可用于治療許多炎癥相關疾病，包括神經炎癥、感染性炎癥和骨關節炎。然而，由于內部炎癥的復雜性，精確地將納米酶遞送和積累到炎癥部位以治療病毒性肺炎具有挑戰性。
鑒于此，天津醫科大學/天津大學鄭斌，清華大學程功和天津中醫藥大學楊龍等人報道了一種可降解且安全的鈰基單寧酸（CeTA）納米酶，并將其與自組裝肽結合，形成一個鼻腔吸入平臺（CeTA-GGGKLVFF-tk-PEG，簡稱為CeTA-K1tkP；tk，硫縮酮連接體；PEG，聚乙二醇）用于治療病毒性肺炎。
關鍵技術點：
CeTA納米酶相較于傳統的CeO2基納米酶，在酸性條件下更容易降解，顯著提高了其生物安全性，這對于吸入治療應用尤為重要，因為它減少了在體內的持久性和潛在毒性。 CeTA展現了模擬CAT和SOD的酶活性，能夠有效清除細胞內的羥基自由基和超氧陰離子，這對于抗氧化治療和減少氧化應激具有重要意義。 CeTA-K1tkP納米平臺能夠在ROS過量的環境中通過自組裝響應，增強在炎癥部位的保留和集中，這一特性對于提高治療效果和減少藥物全身分布的副作用具有創新性。 CeTA-K1tkP不僅在體外顯示出對H1N1流感病毒的中和效果，還能在體內減輕由病毒引起的肺炎模型中的炎癥反應，同時調節巨噬細胞從促炎M1型向抗炎M2型的轉變，顯示出其在抗病毒和抗炎治療中的潛力。
在 ROS 水平較高的發炎區域，CeTA-K1tkP上的硫縮酮連接基被裂解，導致 PEG 釋放，并且由于肽聚集成 β 折疊，炎癥部位出現纖維結構。同時，這些結構中的 CeTA 納米酶表現出類似酶的功能，可有效消除 ROS 并緩解炎癥，同時避免全身免疫抑制。
圖|CeTA納米酶的合成及酶學性質
圖|CeTA-K1tkP納米平臺的自組裝性能
在由甲型流感病毒 (Flu A) 或仙臺病毒 (SeV) 介導的病毒性肺炎模型中，CeTA-K1tkP 可以在發炎的肺組織中發生響應性變形，使納米酶能夠有效分解 ROS 并促進巨噬細胞極化進入促愈合 (M2) 表型。
圖|CeTA-K1tkP治療H1N1肺炎的療效觀察
有趣的是，滴定和分子對接實驗表明 CeTA-K1tkP 與流感 A 病毒的血凝素 (HA) 和 SeV的血凝素-神經氨酸酶 (HN) 蛋白結合，這可能解釋了 CeTA-K1tkP 的病毒中和作用。此外，CeTA-K1tkP減輕了細菌炎癥并減少了繼發細菌感染的小鼠病毒性肺炎模型中的組織損傷。因此，CeTA-K1tkP 納米平臺為治療以肺炎為代表的各種深部炎癥提供了一種有希望的范例。
圖|CeTA-K1tkP納米平臺消除病毒-細菌共感染肺炎模型中的肺部炎癥
智能響應納米技術已成為改善炎癥治療和藥物靶向遞送研究的重點。研究人員基于肽基生物自組裝技術，開發了一種自組裝納米酶炎癥響應平臺（CeTA-K1tkP），該平臺可在ROS大量產生的病理區域響應聚集，從而增強催化活性和清除自由基的能力。CeTA-K1tkP平臺對炎癥疾病具有廣譜作用，并且可以通過多種方式給藥，研究人員預計它將對Covid-19、膿毒癥、腸炎和關節炎產生治療作用。此外，這種基于炎癥觸發肽的可吸入非侵入性納米遞送平臺中的CeTA納米酶也可以替換為具有催化作用的其他納米顆粒，或其他具有治療作用的藥物，如干擾素、抗生素、激素等，以優化治療藥物的遞送靶向性并有效消除其潛在的毒副作用。因此，可吸入炎癥引發的自組裝納米酶遞送策略為治療以肺炎為例的各種深部炎癥提供了一個有希望的范例。
參考文獻：
Peng, W., Tai, W., Li, B. et al. Inhalable nanocatalytic therapeutics for viral pneumonia. Nat. Mater. (2024).
https://doi.org/10.1038/s41563-024-02041-5
