在科幻影片中，與神秘生物抗體或生化藥物緊密相伴的，除了或綠或藍的液體顏色、管狀玻璃容器外，出鏡率最高的就數各式各樣的便攜式小冰箱了。這也恰恰體現出抗體藥物等生物制劑極易受到溫度、酸堿度、壓力等外界環境影響的特性。因此，在其運輸和使用過程中，需要冷鏈處理或添加穩定劑。這在一定程度上會導致生產成本的提高和潛在安全隱患。日前，南開大學研究團隊的一項成果為破解這一難題提供了新策略。
南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳瑤研究員和美國南佛羅利達大學馬勝前教授團隊在溫和的合成條件下，利用一步法將抗體分子與金屬鹽、有機配體結合，實現了金屬-有機框架材料(MOFs)包裹抗體分子(antibodies@MOFs)。
這種新型的“分子盔甲”，可為抗體提供良好的熱、化學及機械力的保護，使抗體壽命得到有效延長，其保護層可在溫和條件下快速去除。實驗證明，穿戴“分子盔甲”的抗體可實現日常/極端環境長期貯存、運輸和使用，不再“嬌弱”。
圖1. 金屬有機框架材料(MOFs)對抗體分子高效保護和便捷釋放過程示意圖。該抗體藥物新型制劑策略，實現了對多種抗體和抗體藥物的保護，同時避免了后續生物安全問題
“生物制劑”在醫藥行業具體指“免疫生物制劑”，是通過微生物(細菌、立克次體、病毒等)及其代謝產物有效抗原成分、動物毒素、人或動物的血液或組織等加工而成，主要包括抗體、疫苗、激素等，其可廣泛應用于預防、治療、診斷相應傳染病或其他有關疾病，在臨床治療和科研領域抗體發揮著越來越重要的作用。
近年來，生物制劑逐漸成為生物醫藥領域發展的主要方向，且生物制劑消費在總體藥物消費中的占比日益增加。但是，生物制劑也存在一些缺點，如價格昂貴、穩定性差等。因此，生物醫藥領域急需尋求新型的制劑，以期擺脫生物制劑在儲運過程中的冷鏈及穩定劑的添加。
抗體藥物是一類使用和研究最為廣泛的生物制劑。然而，抗體同樣易受到外界環境影響，進而發生降解、聚集，導致性能下降、無效甚至產生副作用。“因此，我們也急需新的抗體藥物劑型，來有效保護抗體藥物，從而提升抗體對抗外界環境影響的能力。”陳瑤說。
圖2. 各種MOFs及包裹抗體的MOFs
金屬-有機框架材料(Metal Organic Frameworks縮寫為MOFs)是近二十年快速發展的一類新型多孔材料。與傳統的無機多孔材料相比,金屬-有機框架材料具有更大的空隙率和比表面積,尤其是具有可調節的孔徑以及可變的功能基團。
陳瑤團隊創造性地將金屬-有機框架材料與抗體類生物制劑結合，對多克隆抗體和廣泛市售的單克隆抗體藥物(阿達木)進行了“包裹”，通過反復測試，最終篩選出適用于抗體的金屬-有機框架材料保護策略，并對該新策略的安全性和保護性能進行了多方面測試。
結果表明，在模擬的各種極端環境條件下，被保護的抗體仍然保持其結構和活性：加熱、酸堿、有機溶劑、壓力等測試下，抗體都保持了近90%以上的生物活性。在4攝氏度到50攝氏度不斷變溫環境中保存3周，抗體仍然保持其活性。這一實驗結果證實了陳瑤團隊開發的新策略在生物制劑常溫長期儲存運輸方面的巨大潛力。
圖3. 包裹抗體的MOFs性能測試
值得一提的是，該策略的巧妙之處在于MOFs保護殼——“分子盔甲”可以在抗體藥物使用前通過一種極其簡便的方式完全去除，不會隨藥物進入人體，相較于傳統添加穩定劑，使用“分子盔甲”大大提高了新型生物制劑的安全性。
陳瑤介紹，這一成果的應用或將為抗體藥物和疫苗等其他生物制劑的制備、儲運與使用提供一條新途徑，并且為便攜式等新型生物制劑劑型的開發探路。
“如果可以擺脫全程冷鏈，或將大大降低抗體藥物、生物制劑的生產運輸和使用成本，同時也能極大拓寬生物制劑的使用范圍。這對于偏遠地區、災害、戰地等極端情況下抗體藥物等生物制劑的使用提供了新的可能方案。”陳瑤說，目前課題組正在開展針對疫苗、激素等其他生物藥物制品的新劑型的研究。
南開大學陳瑤課題組博士生馮一帆為論文第一作者，碩士生王煥榮為第二作者。陳瑤、美國南佛羅利達大學教授馬勝前為論文共同通訊作者。該研究由南開大學藥物化學生物學國家實驗室、藥學院、國家自然科學基金和天津自然科學基金支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201805148
