研究背景
盡管交叉偶聯策略已實現了芳香雜環的官能化，但對現成的飽和烴進行對映選擇性C(sp3)–H烷基化以構建C(sp3)–C(sp3)鍵仍然是一個巨大挑戰。在此，武漢大學孔望清教授、平媛媛等人在“Nature Chemistry”期刊上發表了題為“Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins”的最新論文。研究者報道了一種鎳催化的對映選擇性C(sp3)–H烷基化反應，該方法利用烯烴對飽和雜環進行烷基化，提供了一種高效的立體選擇性C(sp3)–C(sp3)鍵構建策略。通過使用廉價且穩定的烯烴以及簡單的飽和含氮和含氧雜環作為前手性親核試劑，該偶聯反應可在溫和條件下進行，并表現出廣泛的底物適用性和高官能團耐受性。此外，研究者實現了飽和烴與烯基硼酸酯的對映-和非對映選擇性C(sp3)–H烷基化，從而合成了含有1,2-相鄰C(sp3)立體中心的多功能烷基硼酸酯。該方法在天然產物和藥物的后期修飾以及一系列手性構建單元和天然產物的對映選擇性合成中的應用也得到了驗證。
研究亮點
1.實驗首次實現了鎳催化的對映選擇性C(sp3)–H烷基化反應，成功構建了立體選擇性的C(sp3)–C(sp3)鍵。2.實驗通過使用廉價且穩定的烯烴以及簡單的飽和含氮和含氧雜環作為親核試劑，在溫和條件下進行偶聯反應，展示了廣泛的底物適用性和高官能團耐受性。3.實驗還通過對飽和烴與烯基硼酸酯的對映-和非對映選擇性C(sp3)–H烷基化，成功合成了含有1,2-相鄰C(sp3)立體中心的多功能烷基硼酸酯。
圖文解讀
圖1. C(sp3)-H烷基化實現C(sp3)-C(sp3)鍵的立體選擇性構建。圖2：該方法在不對稱合成生物活性天然產物中的應用。圖3：C(sp3)–H烷基化飽和雜環的機理研究及擬議反應機制。
結論展望
本研究突破了飽和雜環C(sp3)–H鍵對映選擇性烷基化的挑戰，拓展了過氧化物驅動的氫原子轉移（HAT）-鎳協同催化策略在有機合成中的應用。通過巧妙設計催化體系，本方法不僅避免了傳統α-鋰化策略對極端條件的依賴，還實現了溫和條件下的高對映選擇性轉化，展現了綠色化學的優勢。此外，該策略利用穩定且易得的烯烴作為烷基化試劑，極大提高了底物適用性和官能團耐受性，為手性C(sp3)–C(sp3)鍵的構建提供了新思路。更重要的是，該方法在天然產物及藥物分子的后期修飾中表現出優異的適應性，進一步證明了其在精細化學品合成及藥物開發中的廣闊應用前景。本研究為發展高效、環保的手性雜環合成方法提供了重要的理論依據和實驗基礎。Zhou, Z., Ke, Y., Miao, R. et al. Direct stereoselective C(sp3)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-025-01747-6
