作者列表：Linwei Fan, Yuanjun Tang, Jian Liu, Yueqi Liu, Yiwei Xu, Jiayu Liu, Han Liu, Wei Pang, Yuxuan Guo, Weijuan Yao, Tao Zhang*, Qin Peng*, Jing Zhou*
DOI:10.1002/advs.202411559
研究背景
冠狀動脈旁路移植術(shù)是阻塞性冠狀動脈疾病患者的金標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但50%的靜脈移植物(Vein Graft, VG)在術(shù)后10年出現(xiàn)血管再狹窄乃至梗阻，嚴(yán)重影響預(yù)后。動脈機械牽張誘導(dǎo)移植靜脈平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）過度增殖和遷移已被證明是導(dǎo)致移植物再狹窄的重要原因之一，但作用機制仍不清楚。細(xì)胞外機械力可以通過細(xì)胞骨架傳遞到細(xì)胞核，導(dǎo)致核機械感受器的激活，如細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2（cytosolic Phospholipase A2, cPLA2）。cPLA2可水解磷脂，在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。周菁課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，機械牽張促進VSMC代謝重編程，誘導(dǎo)氧化磷酸化到糖酵解的轉(zhuǎn)變。盡管有研究證明脂質(zhì)代謝途徑——如脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）——參與了VSMC的功能調(diào)節(jié)，但脂質(zhì)代謝異常是否參與血管內(nèi)病理性重塑過程少有研究。
研究概述
近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)與病理生理學(xué)系周菁課題組、深圳灣實驗室彭琴課題組與北京大學(xué)人民醫(yī)院張韜合作揭示靜脈移植血管脂肪酸代謝重塑的力學(xué)調(diào)控機制。該研究發(fā)現(xiàn)并證明了細(xì)胞核可感知機械牽張，通過機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制血管平滑肌細(xì)胞脂肪酸氧化水平，促進細(xì)胞增殖與遷移的新機制，為臨床上動-靜脈移植后血管再狹窄干預(yù)策略研究提供了新的見解。
研究人員通過小鼠動-靜脈移植模型以及體外機械牽張加載模型，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、同位素標(biāo)記和免疫熒光等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)靜脈移植和機械牽張導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1-B（carnitine palmitoyltransferase1-B, CPT1B）下調(diào)、脂肪酸氧化水平下調(diào)以及細(xì)胞增殖和遷移能力增強。為探索機械牽張如何抑制脂肪酸氧化，研究人員通過熒光顯微成像與熒光共振能量轉(zhuǎn)移等實驗，發(fā)現(xiàn)機械牽張導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞核膜張力增加和cPLA2激活。破壞細(xì)胞核的力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑結(jié)果顯示，核膜張力增加促進cPLA2激活。通過ChIP、熒光素酶報告基因?qū)嶒灪偷鞍酌庖哂≯E等技術(shù)，研究人員進一步進行機制研究，結(jié)果顯示cPLA2激活后，通過促進轉(zhuǎn)錄因子YY1的泛素-蛋白酶依賴性降介導(dǎo)CPT1B下調(diào)，脂肪酸β-氧化不足會增加核膜張力，從而協(xié)調(diào)cPLA2的激活。體外細(xì)胞增殖與遷移實驗及體內(nèi)研究結(jié)果也證實， 腺病毒過表達(dá)CPT1B或抑制核膜拉伸對cPLA2的激活均能抑制由機械牽張誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞脂肪酸積累、增殖和遷移，并減輕靜脈移植物新生內(nèi)膜增生。
綜上，研究人員提出，動脈系統(tǒng)高壓作用于靜脈管壁所引起的機械牽張激活cPLA2，生成花生四烯酸，介導(dǎo)YY1泛素化降解，導(dǎo)致CPT1B的轉(zhuǎn)錄抑制從而抑制FAO水平。此外，研究者發(fā)現(xiàn)FAO抑制會增加核膜張力，進一步協(xié)調(diào)cPLA2的激活。通過抑制cPLA2激活或過表達(dá)CPT1B來靶向cPLA2/YY1/CPT1B信號級聯(lián)，可以減輕靜脈移植物再狹窄，為臨床上預(yù)防血管再狹窄干預(yù)策略研究提供了新的見解。
圖 cPLA2感知機械牽張通過ArAc-YY1-CPT1B通路調(diào)控FAO水平
期刊簡介
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