研究背景
吡唑是一類常見的雜環結構,廣泛存在于農用化學品和具有藥理活性的化合物中。盡管其應用極為廣泛,但現有方法在選擇性合成復雜吡唑方面仍明顯不足,主要原因在于在構建或進行N-官能團化時難以實現有效區分。這一問題的根源在于主流合成策略試圖在難以區分的起始原料之間控制決定選擇性的化學鍵,從而導致選擇性難以掌控。
為了解決這一長期存在的難題,美國芝加哥大學的Mark D. Levin教授團隊和強生創新制藥(Johnson & Johnson Innovative Medicine)公司的Christopher B. Kelly合作在“Nature”期刊上發表了題為“Strategic atom replacement enables regiocontrol in pyrazole alkylation”的最新論文。該團隊提出一種新的概念性策略“策略性原子替代(Strategic Atom Replacement)”,并以合成N-烷基吡唑為例進行闡述。該方法以異噻唑為原料,通過將其中的硫原子“替換”為一個氮原子及其相關的烷基片段,從而實現吡唑的N-烷基化轉化。
在這一轉化過程中,連接異噻唑與吡唑的橋梁是一類鮮有報道的雜環——1,2,3-噻二嗪S-氧化物,其合成潛力尚未被充分挖掘。通過這一不尋常的雜環中間體,傳統以構建化學鍵為核心的吡唑合成策略所面臨的選擇性和分離難題得以繞開,即使在外圍取代基差異極小的情況下,也能夠實現有效區分,最終獲得區域構型純凈的產物。
研究亮點
(1)實驗首次提出“戰略原子替換”(Strategic Atom Replacement)理念,并實現了從異噻唑(isothiazole)出發,選擇性合成非對稱N-烷基吡唑的全新方法。通過將異噻唑中的硫原子“替換”為一個含烷基基團的氮原子,成功獲得結構多樣、取代選擇性高的N-烷基吡唑產物。
(2)實驗通過構建一個前所未有的中間體——1,2,3-噻二嗪S-氧化物(TDSO),有效繞開了傳統N-功能化路徑中由于起始原料難以區分而導致的選擇性問題,具體結果如下:
實驗開發了高效的“一鍋法”望遠鏡式合成流程,實現了TDSO從異噻唑底物出發的快速制備;
在TDSO上進行的N-烷基化反應表現出高度區域選擇性,能夠準確地區分出微小差異的取代基,得到高純度單一異構體;
通過NMR與動力學研究觀察到了betaine中間體,并結合晶體學和計算化學研究解析了其反應機制;
此策略還成功實現了吡唑的13C與1?N位點的同位素標記控制,為后續機制研究與藥物代謝研究提供新工具;
最終擴展到底物范圍廣泛的TDSO分子,均能在溫和條件下實現高效轉化,展示了良好的普適性和應用潛力。
圖文解讀
圖1:研究背景與核心概念
圖2:TDSO的合成、烷基化與反應機理
圖3:NH-TDSO的底物范圍擴展
圖4:非對稱N-烷基吡唑的選擇性合成及其它C–N鍵形成反應展示
結論展望
總結而言,本文提出的“策略性原子替代”方法實現了從異噻唑選擇性合成非對稱N-烷基吡唑。這一策略引入了非常規的1,2,3-噻二嗪S-氧化物這一雜環中間體,顯著提升了反應的選擇性與產物的分離效率,使得那些傳統方法中難以甚至無法選擇性合成的吡唑得以高效獲取。
該策略適用于多種C–N鍵的形成方式,甚至涵蓋了通常不適用于雜唑類化合物的反應類型。在逆合成分析方面,該方法體現了“策略性原子替代”概念的價值:先在分子骨架中固定一個占位原子的相對位置,再通過區域專一的核心原子置換,引入所需的環外取代基。
這一“分兩步走”的策略不僅突破了傳統基于鍵的逆合成路徑的局限性,也為其它雜環的合成提供了新的設計思路,尤其適用于那些傳統方法難以實現選擇性的復雜目標分子的構建。
原文詳情:
Fanourakis, A., Ali, Y., Chen, L. et al. Strategic atom replacement enables regiocontrol in pyrazole alkylation. Nature (2025).
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08951-x