第一作者：Tirtha Mandal, Mangish Ghosh
通訊作者：Oliver Reiser
通訊單位：德國雷根斯堡大學有機化學研究所
研究要點
該研究提出了一種基于異配銅(I)配合物的光催化平臺，通過原子轉移自由基加成（ATRA）反應實現了烯烴和炔烴的區域選擇性和立體選擇性β-氯酰化反應，為合成β-氯代酮類化合物提供了高效、通用的策略（圖1）。
圖1. 異配銅(I)配合物的光催化平臺實現烯烴和炔烴的β-氯酰化反應
研究背景
β-氯代酮類化合物在藥物合成和材料科學中具有重要價值，但傳統合成方法依賴貴金屬催化劑（如銥）和化學計量的路易斯酸，存在成本高、底物范圍有限等問題。此外，傳統方法通常生成熱力學更穩定的Z型產物，而E型產物的選擇性合成仍具挑戰性（圖2a）。該研究通過設計異配銅(I)配合物光催化劑，解決了這些局限性，實現了溫和條件下高效、高選擇性的β-氯酰化反應（圖2b）。
圖2. 烯烴的β-氯酰化反應概述
研究思路
1.設計催化體系
研究團隊設計了一種異配銅(I)配合物[Cu(dmp)(BINAP)]BF?（圖3b: dmp為2,9-二甲基-1,10-菲啰啉，BINAP為2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘），其獨特優勢在于：
(i)長激發態壽命（2,188 ns），能夠高效還原酰氯生成酰基自由基。
(ii)雙配體協同作用：BINAP配體穩定銅(I)中心，促進單電子轉移；dmp配體在氧化為銅(II)后，通過配體交換形成活性銅(II)-氯物種，實現氯原子轉移。
通過反應條件優化，團隊確定了最佳條件：以THF為溶劑，藍光LED（455 nm）照射，室溫反應24小時，無需額外氧化劑或還原劑。對照實驗證實，光和銅催化劑均為反應必需，惰性氛圍可顯著提高產率（圖3）。
圖3. 反應條件的優化
2.底物適用性與應用
該策略展現了廣泛的底物兼容性：
烯烴底物（圖4）：包括未活化烯烴（如1-苯基丁烯）、功能化烯烴（含鹵素、醛、酮、酯等官能團）以及復雜生物分子衍生物（如維生素E、布洛芬等）。反應表現出優異的區域選擇性和非對映選擇性，尤其是環狀烯烴的轉化（如六至八元環）。
藥物分子后期修飾（圖5）：成功應用于多種藥物分子（如萘普生、薄荷醇）的衍生化，凸顯其在藥物研發中的實用性。
炔烴底物（圖6）：首次實現了催化體系下E型β-氯乙烯基酮的高選擇性合成（E:Z比例高達>99:1），突破了傳統方法對Z型產物的限制。
圖4. 烯烴的底物范圍
圖5. 藥物分子后期修飾
圖6. Cu(I)光催化炔烴的β-氯乙酰化反應
3.合成應用與藥物合成
該方法的合成價值通過多步轉化得以展示，例如：
β-氯代酮的衍生化（圖7）：通過脫氯、還原或環化等反應，構建了二氫吡喃、吡咯烷酮等雜環骨架。
藥物分子形式合成（圖8）：完成了抗精神病藥物氟哌啶醇、抗哮喘藥塞曲司特以及天然生物堿(-)-塞達胺的關鍵中間體制備，顯著縮短了合成步驟。
圖7. 合成應用
圖8. 藥物和生物活性分子的合成
4.反應機理探究
通過多種實驗和技術分析（如自由基捕獲、動力學研究、EPR和UV-vis光譜）提出了可能的反應機制（圖9）：
自由基捕獲：TEMPO完全抑制反應，并檢測到酰基-TEMPO加合物（144），證實酰基自由基生成。
配體交換：UV-Vis和EPR證實光照下BINAP配體解離，形成Cu(II)-dmp-Cl中間體（VIII），負責氯轉移。
量子產率：0.046，排除長鏈自由基機制。
可能的反應路徑：
光激發與單電子轉移：銅(I)配合物在光激發下還原酰氯，生成酰基自由基和銅(II)-氯中間體。
自由基加成與氯轉移：酰基自由基與烯烴/炔烴加成后，銅(II)-氯物種通過內配位球或外配位球途徑傳遞氯原子，形成產物并再生催化劑。
立體選擇性控制：對于炔烴，銅(III)中間體的空間位阻效應促使E型產物的優先形成。
圖9. 反應機制探究
小結
該研究通過異配銅(I)配合物的精準設計，實現了高效、高選擇性的β-氯酰化反應，解決了傳統方法在底物范圍、選擇性和成本方面的瓶頸。其核心創新點在于利用銅(I)/銅(II)的氧化還原特性與配體環境的協同作用，為光催化ATRA（原子轉移自由基加成）反應提供了新范式。未來，這一平臺有望拓展至更多自由基反應類型，并在藥物開發和材料科學中發揮更大作用。
原文詳情：
Tirtha Mandal, Mangish Ghosh, Hendrik Paps, Tanumoy Mandal & Oliver Reiser. A general photocatalytic platform for the regio- and stereoselective β-chloroacylation of alkenes and alkynes using a heteroleptic copper(I) complex.Nat. Catal.(2025).
https://doi.org/10.1038/s41929-025-01357-y.
