研究背景
動態動力學拆分（Dynamic Kinetic Resolution, DKR）是一種高效的手性誘導策略，因其能夠將底物外消旋體中兩種對映體同時轉化為同一光學純產物，在不對稱合成和藥物分子開發中成為研究熱點。
然而，傳統DKR策略中產物的絕對構型通常由手性催化劑所決定，難以應對底物骨架中如環尺寸變化等結構擾動，從而限制了其在構建多樣性手性骨架中的應用。特別是在合成多環含氮雜環等復雜天然產物或候選藥物骨架時，如何在保持高選擇性的同時靈活調控多個連續手性中心構型仍是一大挑戰。
有鑒于此，中國科學技術大學黃漢民教授課題組在“Nature Chemistry”期刊上發表了題為“Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes”的最新論文。研究人員基于氨基烷基環鈀絡合物（Huang絡合物）化學的深入研究，提出了一種創新的適應性DKR策略。該策略利用非對映氨基烷基環鈀絡合物的動態互變特性，通過改變環合產物的環尺寸，實現在使用同一手性催化劑的前提下對連續手性中心構型的靈活調控。
最終，該策略成功用于多種含氮稠合多環骨架的高效合成，并完成了天然產物（?）-馬丁利酸的簡潔全合成，驗證了該方法在復雜手性分子構建中的廣泛潛力。
研究亮點
（1）實驗首次提出并實現了一種適應性動態動力學拆分（adaptive DKR）策略，通過改變環合產物的環尺寸，實現了在同一手性二膦配體鈀催化劑下連續手性中心的絕對構型可調控。該方法成功合成了多種含氮稠合多環骨架，包括[(6-),6,5]、[(6-),6,6]及[6,6,7]結構，展現出高立體選擇性和結構多樣性。
（2）實驗利用氨基烷基環鈀絡合物的非對映異構體動態互變特性，實現了底物-催化劑絡合物構型的自適應調節，從而使得產物構型能夠隨著環尺寸變化發生“U形”轉折。通過調控催化體系中的誘導基團及反應條件，顯著提升了手性控制的靈活性和精準度。
（3）基于該適應性DKR策略，研究團隊成功完成了天然產物（?）-馬丁利酸的簡潔高效全合成，進一步驗證了該策略在復雜天然產物合成中的廣泛應用潛力和實際價值。整體而言，該工作不僅拓展了動態動力學拆分的理論框架，也為多環結構的手性構建提供了全新的合成思路。
圖文解讀
圖1：研究背景和思路。
圖2：適應性 DKR 的初步證據。
圖3：合成與應用。
圖4：機制研究和催化循環。
結論展望
總之，本文開發了一種適應性動態動力學拆分（adaptive DKR）策略，使得在構建含氮多環化合物（azapolycycles）過程中，立體選擇性能夠適應環尺寸的變化。該方法不僅實現了多個連續手性中心的精確構建，還簡化了如馬丁利酸（martinellic acid）等含氮多環骨架的合成流程。
基于本研究所獲得的機理認識，作者預期，這一策略所帶來的立體多樣性將在未來不對稱催化反應的開發中發揮重要作用，因為這些多樣性源于廣泛存在于各類反應中的環狀過渡態。因此，適應性DKR的推廣應用將賦予不對稱催化更高的靈活性，不僅有助于構建結構多樣的藥物候選分子庫，也將進一步推動新藥開發進程。
原文詳情：
Yu, B., Huang, Y., Zhang, H. et al. Adaptive dynamic kinetic resolution enables alteration of chiral induction with ring sizes. Nat. Chem. (2025).
https://doi.org/10.1038/s41557-025-01850-8
