Dr.Monica Guzman丨Tiffany Walling
納米藥物氧化鐵納米顆粒已經被FDA批準用于治療貧血病，最近，美國科學家發現這種納米藥物有望用于治療白血病。
鐵：必不可少，也必不可多
一方面，人體需要Fe來促進血紅蛋白傳遞氧氣，并活化具有催化作用的蛋白質，以進行DNA修復、DNA合成、自由基無毒化以及許多其他必需的生理過程。
另一方面，由于Fe具有循環氧化還原的能力，也可以通過芬頓反應或其他化學反應來促進有毒自由基物種的形成，從而產生對DNA、蛋白質和脂質有害的活性氧和氮物種。
Fe對人體健康的雙重性，決定了它必須在全身和細胞水平上得到嚴格控制，既不能太多，也不能太少，而且必須以非反應性的化學形式存在。在人體內，有三種蛋白質在調節Fe含量平衡中發揮著關鍵作用：
1）轉鐵蛋白。這是一種結合兩個鐵原子的循環糖蛋白，可作為鐵遞送載體；
2）轉鐵蛋白受體1（TFR1）。這種蛋白主要存在于在細胞表面，可與轉鐵蛋白結合，介導含鐵的鐵蛋白從細胞外進入細胞內；
3）鐵轉運蛋白（FPN），這種蛋白可將鐵從細胞內泵出，輸送到循環系統。
鐵與腫瘤
相對于許多正常的生理過程和細胞，許多癌細胞對鐵表現出更大的需求，這種需求的生物學原理頗為復雜，至今尚不明確。大量研究表明，癌細胞傾向于上調TFR1的表達，從而增加鐵的攝取。癌細胞也會經常下調FPN的表達，從而減少鐵外排，增加鐵的保留量。那么，癌細胞中這種鐵含量的調控是否代表一種全新的治療機會：在鐵過量時，癌細胞可能比正常細胞更容易積聚有毒自由基物種。
來自美國威爾康奈爾醫學院的 Monica L. Guzman和 Jan Grimm團隊以新一代鐵劑納米藥物Ferumoxytol（Feraheme，納米氧化鐵）作為研究對象，發現鐵在白血病中能夠起到積極治療作用。該成果于2019年3月25日發表在Nature Nanotechnology。
Ferumoxytol殺死癌細胞的可能機理輸丨Nature
白血病新療法
Ferumoxytol是一種由碳水化合物包覆的超順磁氧化鐵納米膠體，直徑約為6 nm，質量為731 kDa。美國食品和藥物管理局（FDA）已批準靜脈注射Ferumoxytol作為一種安全有效的貧血病治療方法。
作者首次證明，白血病細胞通常表現出與其他癌癥中相似的鐵表型：與正常骨髓相比，大多數測試的白血病細胞系和來自髓樣白血病（AML）患者的許多樣本中FPN表達降低。他們進一步觀察到，在具有低FPN的白血病細胞中，施加Ferumoxytol會增加細胞內鐵含量并降低活力。
作者利用Ferumoxytol在治療患有急性白血病小鼠模型，發現小鼠外周血，骨髓和脾臟腫瘤負荷減少，足以顯著延長荷瘤小鼠的存活。令人驚訝的是，他們觀察到的效果優于用阿糖胞苷（AraC，AML標準護理藥物）治療的小鼠中觀察到的效果。除此之外，作者將源自三個獨立患者的表達低FPN的AML腫瘤移植到小鼠中后，Ferumoxytol同樣起到減少腫瘤負荷的功效。不過，對Ferumoxytol的反應僅限于表達低FPN的白血病。
小鼠模型治療效果丨Nature
研究人員在免疫功能低下的小鼠中觀察到這些結果的同時，伴隨著血紅素加氧酶的上調，有力證明了Ferumoxytol對氧化應激的直接作用，而不是通過調節免疫系統介導的間接作用，這種機制將被用于解釋Ferumoxytol在乳腺癌，肝癌和肺癌中的抗腫瘤作用。
可能機理丨Nature
未來可期
該研究有助于進一步理解，癌細胞對鐵的依賴性是否可以轉化為一種積極的治療手段。例如，通過高劑量抗壞血酸以依賴于具有氧化還原活性細胞鐵的方式誘導氧化應激，正在臨床上作為選擇性靶向非小細胞肺癌和膠質母細胞瘤的手段進行測試。使用小分子螯合劑結合鐵并促進其氧化還原循環能力，也正在作為一種抗癌策略進行研究。
總之，這項研究成果為白血病治療帶來了全新的希望：
1）大多數抗癌療法毒性較大，而Ferumoxytol毒性相對低得多，將其與其他抗白血病藥物結合是具有現實意義。
2）由于Ferumoxytol已獲得FDA批準，臨床試驗得以快速推進。
3）AML患者的治療方法，選擇有限且效果不佳，積極的治療效果有可能對患者的生活產生有意義的改變。
4）Ferumoxytol在腫瘤成像中極具潛力，可能為其效用增加另一個維度。
當然，盡管前景樂觀，但這項研究還只是以小鼠模型為研究對象，并沒有人類患者得到治療。Ferumoxytol到底能否為人類白血病治療帶來新突破，相信不久就會有結論。
參考文獻：
1.Vicenta Trujillo-Alonso, Edwin C. Pratt, Jan Grimm, Monica L. Guzman et al. FDA-approvedferumoxytol displays anti-leukaemia efficacy against cells with low ferroportinlevels. Nature Nanotechnology 2019.
https://www.nature.com/articles/s41565-019-0406-1
2.Suzy V. Torti, Frank M. Torti. Winning the war with iron. Nature Nanotechnology2019.
https://www.nature.com/articles/s41565-019-0419-9
