在人類病歷表上，除了癌癥、艾滋病之外，最難治愈的恐怕就是抑郁癥、帕金森病、精神分裂癥及阿爾茲海默癥等一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病。伴隨著中國人口老齡化越來越嚴(yán)重，對帕金森病和阿爾茲海默癥（俗稱老年癡呆）等老年人群多發(fā)病癥的積極治療顯得更加重要。
圖丨《桃姐》電影劇照
要攻克這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病，就必須知道大腦是如何工作的。目前，各種植入式神經(jīng)探針已經(jīng)可以模擬并感知人類大腦處理信息的過程，在治療重大疾病方面表現(xiàn)出誘人的前景。問題在于，目前所采用的神經(jīng)探針大多是以剛性硅基或金屬材料制作而成，且尺寸較大。微探針通過手術(shù)植入腦組織后，由于腦組織結(jié)構(gòu)柔軟，與神經(jīng)微探針的尺寸和力學(xué)性能存在巨大差異，使得電極與腦組織之間發(fā)生相對微移動(dòng)并引發(fā)炎癥，最終導(dǎo)致剛性微電極難以對神經(jīng)電信號進(jìn)行長期穩(wěn)定的讀取。
因此，世界各國許多研究團(tuán)隊(duì)都在不斷嘗試如何減輕腦組織中長期植入的神經(jīng)探針的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。解決神經(jīng)探針的炎癥，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)電信號的長期穩(wěn)定讀取，是腦科學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)問題。
2019年3月27日，國家納米科學(xué)中心方英研究員和中科院神經(jīng)所李澄宇研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種全新的柔性神經(jīng)流蘇微電極，可通過高密度柔性神經(jīng)流蘇長期穩(wěn)定地測量活體神經(jīng)信號。相關(guān)論文“Elastocapillary self-assembled neurotassels for stable neuralactivity recordings”（《自組裝柔性神經(jīng)流蘇對神經(jīng)電活動(dòng)的穩(wěn)定測量》）發(fā)表在Science Advances，2019，5，eaav2842。論文第一作者是國家納米科學(xué)中心的博士研究生管壽梁、助理研究員王晉芬和神經(jīng)所的博士研究生顧曉煒，通訊作者是方英研究員和李澄宇研究員。
該工作的重大突破在于，創(chuàng)造性地發(fā)明了一種由上千根超細(xì)柔性神經(jīng)纖維電極組成的神經(jīng)流蘇。每一根柔性神經(jīng)纖維電極的橫截面積只有3×1.5平方微米，達(dá)到了神經(jīng)元軸突的尺寸，比目前國際上報(bào)道的最小尺寸還要小一個(gè)數(shù)量級。
柔性神經(jīng)流蘇微探針
巧妙地使用聚乙二醇這種常規(guī)材料發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢，是這項(xiàng)研究的另外一個(gè)亮點(diǎn)。作者將這種柔性神經(jīng)流蘇浸沒在熔融的聚乙二醇液體中，在液體表面張力的作用下，上千根柔性神經(jīng)纖維電極自組裝形成高密度神經(jīng)電極/聚乙二醇復(fù)合細(xì)絲。一方面，這種聚乙二醇保護(hù)的特殊結(jié)構(gòu)極大地降低了手術(shù)植入過程中電極對腦組織的損傷；另一方面，聚乙二醇可在腦組織內(nèi)降解代謝，超細(xì)柔性神經(jīng)纖維電極能夠原位對神經(jīng)元進(jìn)行跟蹤，從而實(shí)現(xiàn)對清醒大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層中多個(gè)神經(jīng)元電活動(dòng)的精準(zhǔn)測量。
更為重要的是，這種柔性神經(jīng)流蘇與腦組織的力學(xué)性能相匹配，因此形成了良好相容性的界面，有效避免炎癥的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)了對活體大腦神經(jīng)元電活動(dòng)的長期穩(wěn)定記錄。研究人員以小鼠模型為例，測試了這種神經(jīng)探針在行為訓(xùn)練期間穩(wěn)定記錄小鼠神經(jīng)元活動(dòng)的能力，并進(jìn)行了長達(dá)6周的穩(wěn)定性對比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，植入5周后，硅探針周圍引起明顯的神經(jīng)元密度損失，而植入的柔性神經(jīng)流蘇探針周圍沒有發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)元密度損失。作者認(rèn)為，神經(jīng)元與長期植入的柔性神經(jīng)探針之間形成長期穩(wěn)定的界面，是能夠在長時(shí)間內(nèi)記錄穩(wěn)定的神經(jīng)元活動(dòng)的關(guān)鍵。
(a)柔性神經(jīng)流蘇的自組裝過程；(b)組裝后的柔性神經(jīng)流蘇；(c)柔性神經(jīng)流蘇電極截面圖；(d)柔性神經(jīng)流蘇對活體神經(jīng)信號的長期穩(wěn)定記錄；(e)柔性神經(jīng)流蘇與腦組織的相容性界面。
研究人員進(jìn)一步將柔性“神經(jīng)流蘇”電極植入小鼠的大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層，跟蹤小鼠學(xué)習(xí)記憶嗅覺任務(wù)中的神經(jīng)元變化。通過設(shè)計(jì)并進(jìn)行有趣的任務(wù)訓(xùn)練，成功長期跟蹤了工作任務(wù)期間內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)元活動(dòng)?！吧窠?jīng)流蘇”電極相比傳統(tǒng)微絲電極而言，能夠更穩(wěn)定地記錄同一批神經(jīng)元的信號。這將有助于獲取更多有關(guān)小鼠在學(xué)習(xí)成績上升過程中神經(jīng)元發(fā)放特性變化的細(xì)節(jié)，對深入了解與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制大有裨益。
(a) 小鼠嗅覺工作記憶任務(wù)的示意圖 (b) 小鼠對于該嗅覺工作記憶任務(wù)的學(xué)習(xí)曲線(c) 神經(jīng)流蘇與傳統(tǒng)微絲電極的性能對比 (d) 神經(jīng)流蘇對于同一個(gè)神經(jīng)元穩(wěn)定的跨天記錄 (e) 兩個(gè)神經(jīng)元跨天變化發(fā)放特性的熱圖。 每一行表示對應(yīng)該天的神經(jīng)元電活動(dòng)（利用基線進(jìn)行歸一化）。
這項(xiàng)研究為開發(fā)植入式神經(jīng)探針提供了全新的解決方案，不僅將推動(dòng)抑郁癥、帕金森病、精神分裂癥及阿爾茲海默癥等一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病的積極治療，還為開發(fā)腦機(jī)接口（BCI）帶來了全新的希望。隨著腦科學(xué)的不斷發(fā)展，相信在不久的將來，每一個(gè)人都可能成為阿凡達(dá)，通過意念控制機(jī)器，讓失聰?shù)娜嘶謴?fù)部分聽力，讓殘疾人恢復(fù)肢體系統(tǒng)都有望成為現(xiàn)實(shí)。
納米生物醫(yī)藥學(xué)術(shù)QQ群：99066659
參考文獻(xiàn)：
S.Guan, J. Wang, X. Gu, Y. Zhao, R. Hou, H. Fan, L. Zou, L. Gao, M. Du, C. Li, Y.Fang, Elastocapillary self-assembled neurotassels for stable neural activityrecordings. Science Advances, 2019.
DOI:10.1126/sciadv.aav2842
http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaav2842
