利用規(guī)律成簇的間隔短回文重復序列(CRISPR)技術靶向活化的表皮生長因子受體(EGFR)有望能夠克服肝細胞癌(HCC)對酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的耐藥性。然而，利用傳統(tǒng)脂質(zhì)體將這兩種不同的藥物進行聯(lián)合使用時，由于溶酶體捕獲會導致CRISPR/Cas9遞送效率有限，因此會影響該策略的協(xié)同抗HCC效果。有鑒于此，中山大學李明強研究員開發(fā)了一種靶向肝臟的基因雜交-TKI膜融合脂質(zhì)體(LIGHTFUL)，該脂質(zhì)體可以實現(xiàn)高效的CRISPR/Cas9表達，以逆轉(zhuǎn)EGFR介導的耐藥性，從而有效地增強基于TKI的HCC治療。
本文要點：
（1）LIGHTFUL被半乳糖修飾的膜融合脂質(zhì)層所包裹，其在靶向到達肝臟部位后會與HCC腫瘤細胞發(fā)生融合，以直接高效地將內(nèi)部靶向CDK5/PLK1的CRISPR/Cas9質(zhì)粒(pXG333-CPs)轉(zhuǎn)運到HCC細胞質(zhì)中，然后在細胞核中實現(xiàn)高效表達。研究發(fā)現(xiàn)，膜融合介導的pXG333-CP遞送可顯著下調(diào)CDK5和PLK1，進而使EGFR失活，以提高共遞送的TKI（樂伐替尼）的抗HCC效果。
（2）實驗結果表明，該共遞送策略能夠優(yōu)化CRISPR/Cas9和TKI聯(lián)合治療的協(xié)同作用，其在體外的聯(lián)合指數(shù)為0.35，并且可在小鼠體內(nèi)顯著抑制皮下和原位HCC腫瘤（對TKI不敏感）的生長。綜上所述，該研究構建的LIGHTFUL是一種獨特的共遞送平臺，其能夠?qū)⒒蚝突瘜W藥物相結合，以增強協(xié)同治療。
Ke Yi. et al. A LIGHTFUL Nanomedicine Overcomes EGFR-Mediated Drug Resistance for Enhanced Tyrosine-Kinase-Inhibitor-Based Hepatocellular Carcinoma Therapy. Biomaterials. 2023
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223003575
