雖然免疫檢查點阻斷(ICB)療法取得了巨大的臨床成功，但其在臨床腫瘤治療中仍然存在客觀緩解率較低的問題。有鑒于此，蘇州大學劉莊教授、上海交通大學楊宇研究員和韓達研究員設計了一種新型的免疫檢查點降解(ICD)療法，該療法可通過溶酶體靶向嵌合體(LYTAC)來耗竭腫瘤細胞表面的免疫檢查點程序性死亡配體-1(PD-L1)。
本文要點：
（1）實驗設計的嵌合適配體不僅能夠靶向溶酶體轉運受體，也可以通過雙正交共價接合增強與PD-L1的特異性結合。該共價LYTAC能夠劫持PD-L1進行溶酶體降解，其在復雜的體內環境中的效率與非共價LYTAC相比有顯著提高。除了可以消除與PD-1/PD-L1軸相關的免疫抵抗，研究者也首次證明了LYTAC觸發的PD-L1降解可以直接引起腫瘤細胞的免疫原性凋亡，從而產生腫瘤特異性免疫應答。
（2）與基于抗體的ICB治療相比，基于共價LYTAC的ICD治療可實現相同或更高的抗腫瘤療效，并且能夠顯著減少引起的炎癥損傷。此外，共價LYTAC也可以作為特異性降解其他膜相關蛋白的通用平臺，具有非常廣闊的應用前景。綜上所述，該研究工作能夠為推動DNA基LYTAC藥物在體內和臨床中的應用提供重要的借鑒和參考。
Yuqing Li. et al. Covalent LYTAC Enabled by DNA Aptamers for Immune Checkpoint Degradation Therapy. Journal of the American Chemical Society. 2023
DOI: 10.1021/jacs.3c03899
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c03899
