藥物過(guò)早釋放進(jìn)入血流和不良的生物分布等問(wèn)題會(huì)嚴(yán)重影響藥物的安全性和療效。有鑒于此，馬普高分子所Tanja Weil和Seah Ling Kuan開(kāi)發(fā)了基于動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵的藥物環(huán)化策略，并將其用于為小分子抗癌藥物喜樹堿(CPT)設(shè)計(jì)“雙鎖”。
本文要點(diǎn)：
（1）研究發(fā)現(xiàn)，藥物的活性被會(huì)氧化還原響應(yīng)性二硫鍵和pH響應(yīng)性硼酸-水楊基異羥肟酸“鎖定”在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，并且僅會(huì)在酸性pH、活性氧和谷胱甘肽存在時(shí)通過(guò)無(wú)痕釋放而“開(kāi)啟”。
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，具有雙重響應(yīng)性的CPT的活性比不可裂解(永久閉合)的類似物更高(100倍)。研究者進(jìn)一步在骨架中引入了一個(gè)生物正交模塊以用于功能化修飾，構(gòu)建了環(huán)狀鎖定的細(xì)胞靶向肽-CPTs和蛋白-CPTs，它們可以在三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送和無(wú)痕釋放，并且能夠在低的納摩爾濃度條件下抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
Dominik Schauenburg. et al. Macrocyclic Dual-Locked “Turn-On” Drug for Selective and Traceless Release in Cancer Cells. Angewandte Chemie International Edition. 2024
DOI: 10.1002/anie.202314143
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314143
